Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировкиНИР

Соисполнители НИР

ГНЦ РФ ИМБП РАН Координатор

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 16 июля 2014 г.-31 декабря 2014 г. Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировки
Результаты этапа: Данный проект направлен на решение актуальной для физиологии, фундаментальной и практической медицины задачи выявления и исследования механизмов регуляторных изменений в сосудистой системе вследствие нарушения программирующего влияния тиреоидных гормонов в антенатальном и раннем постнатальном периодах. В 2014 г. была получена характеристика состояния тиреоидной системы у крыс в возрасте 2 недель по сравнению со взрослыми, отработана модель антенатального гипотиреоза у крыс и далее с использованием этой модели исследованы изменения в эндотелий-зависимой регуляции сосудистого тонуса у потомства в раннем постнатальном онтогенезе и проведены первые эксперименты по оценке отставленных гемодинамических последствий антенатального гипотиреоза во взрослом возрасте. У 2-недельных крыс по сравнению с крысами в возрасте 10-12 недель наблюдались повышение содержания общего Т4 и свободного Т3 в крови и увеличение экспрессии мРНК дейодиназы 2 в ткани артерий, что может обеспечивать более интенсивный локальный синтез Т3. Также было показано, что в артериях обеих возрастных групп крыс экспрессируется рецептор тиреоидных гормонов TRα. Для исследования механизмов влияния гормонов щитовидной железы на развитие артериальных сосудов была отработана фармакологическая модель антенатального гипотиреоза с применением пропилтиоурацила (PTU), который добавляли самкам в питьевую воду в течение всей беременности и последующих двух недель вскармливания потомства (в течение периода, когда проявляется программирующее действие тиреоидных гормонов на развитие тканей). Были использованы две концентрации PTU – 5 ppm и 7 ppm (среднесуточные дозы - 0.64 и 0.89 мг/кг соответственно), при этом наблюдалось дозозависимое влияние PTU на содержание тиреоидных гормонов в крови крысят и сократимость гладкой мышцы артерий. Для дальнейшей работы была выбрана модель умеренного гипотиреоза «PTU 5 ppm», а в качестве основного предмета исследования - изменения активности эндотелиального NO-пути. Исследование эффектов антенатального гипотиреоза у крысят в возрасте 2 недель проводили с использованием артерий брыжейки и подкожной артерии. В артериях брыжейки крысят с гипотиреозом наблюдалось уменьшение влияния эндогенного NO: в контроле блокада NO-синтазы приводила к тоническому сокращению артерий и повышению их чувствительности к адренергической стимуляции, а у крысят с гипотиреозом эффекты блокатора были менее выраженными, несмотря на увеличение чувствительности гладкой мышцы артерий к NO. Уменьшение продукции NO в артериях крысят не сопровождалось снижением уровней экспрессии мРНК и белка эндотелиальной NO-синтазы, что предполагает его связь со снижением не количества, а активности фермента. Содержание метаболитов NO в сыворотке крови крысят группы «PTU 5 ppm» было значительно ниже, чем в группе «Контроль», т.е. описанное выше влияние PTU на продукцию NO в артериях может проявляться не только в брыжейке, но и в других органах. Вместе с тем в артериях кожи крысят влияние антенатального гипотиреоза проявлялось не в нарушении эндотелиальной функции, а в уменьшении диаметра и сократимости, что может быть следствием изменения терморегуляторных реакций при снижении уровня тиреоидных гормонов. У крыс с антенатальным гипотиреозом по достижении возраста 10 нед. (8 недель после отмены тиреостатика) наблюдалось умеренное снижение массы тела и при этом не понижение, а повышение содержания тиреоидных гормонов в крови. В экспериментах на артериях брыжейки in vitro вазомоторные реакции не отличались у контрольной и опытной групп, однако при мониторинге артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в свободноподвижном состоянии были выявлены многочисленные регуляторные изменения. У крыс с антенатальным гипотиреозом по сравнению с возрастным контролем наблюдались не характерные для гипотиреоидных состояний признаки повышения активности симпатической нервной системы: умеренное повышение АД, повышение мощности спектра АД в диапазоне 0.25-0.6 Гц и увеличение депрессорной реакции на введение ганглиоблокатора. Вместе с тем, у крыс с антенатальным гипотиреозом были показаны более низкий уровень ЧСС после блокады нервных влияний на сердце, уменьшение тахикардии при введении симпатомиметика тирамина и уменьшение прессорной реакции на введение блокатора NO-синтазы L-NAME, что характерно для состояния хронического гипотиреоза. Таким образом, нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы, которые возникают на ранних этапах онтогенеза из-за недостатка тиреоидных гормонов, могут проявляться во взрослом возрасте, несмотря на восстановление содержания этих гормонов в крови. При этом изменения гемодинамики во взрослом организме могут быть сонаправленными с изменениями при «остром» гипотиреозе или же компенсаторно трансформироваться в изменения обратной направленности.
2 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировки
Результаты этапа: Исследованы отставленные последствия антенатального гипотиреоза у потомства мужского пола самок крыс, получавших с питьевой водой тиреостатик пропилтиоурацил (ПТУ). У таких животных наблюдается выраженное снижение содержания Т4 и Т3 в крови в возрасте 2 нед., однако в 8 и 10 нед. уровни этих гормонов в крови не изменены по сравнению с контролем. Для потомства потреблявших ПТУ самок в возрасте 7-8 нед. были характерны повышение двигательной активности и снижение тревожности в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт», однако эти изменения носили умеренный характер. У крыс с антенатальным гипотиреозом в возрасте 10-12 нед. не выявлено изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений в состоянии спокойного бодрствования, а также изменений массы желудочков сердца. Вместе с тем недостаток тиреоидных гормонов в ранний период развития сопровождается отставленными регуляторными изменениями сердца и сосудов, что проявлялось в уменьшении прессорного ответа на симпатомиметик тирамин, отсутствии увеличения реакции на агонист α1-адренорецепторов метоксамин в условиях ганглиоблокады, а также изменении нервной регуляции сердца, выражающиеся в ослаблении парасимпатических влияний.
3 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировки
Результаты этапа: Разработан аппаратно-программный комплекс, который позволяет непрерывно регистрировать активность крыс в беговых колесах, осуществлять дистанционный контроль хода эксперимента и затем проводить анализ беговой активности крыс в течение суток по таким показателям, как дистанция, время и скорость бега. С использованием данного комплекса проведен эксперимент по произвольной тренировке двух групп крыс: с антенатальным гипотиреозом и контрольных. В коронарных артериях крыс с антенатальным гипотиреозом тренировка приводила к существенному снижению уровня спонтанного тонического сокращения и сократительных ответов при активации рецепторов тромбоксана А2, то есть обеспечивала нормализацию сократимости этих артерий.
4 29 марта 2017 г.-31 декабря 2017 г. Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировки
Результаты этапа:
5 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Антенатальный гипотиреоз: анализ механизмов сосудистых нарушений и разработка немедикаментозной коррекции с использованием физической тренировки
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".