| 1 |
1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г. |
Новые методы синтеза функционализированных N,O-пятичленных гетероциклов на основе электрофильных алкенов и гем-дигалогенциклопропанов |
| Результаты этапа: В соответствии с планом работ по данному проекту была систематически изучена реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан (ТНМ)-триэтиламин. На основе этой реакции был разработан новый общий препаративный метод синтеза практически неизвестных ранее 5-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в гетероцикле. Методом рентгеноструктурного анализа было однозначно установлено, что продуктами гетероциклизации являются 5-нитроизоксазолы, а не 3-нитрозамещенные региоизомеры, как было заявлено нами ранее. Была также продемонстрирована возможность использования данных расчетных спектров ЯМР 13С (эмпирические и квантово-химические методы расчетов) для выбора между конкурентными региоизомерами нитроизоксазолов. В ходе изучения гетероциклизации электрофильных алкенов был найден ряд новых реакций диакцепторнозамещенных алкенов и функционализированных алкенов с арильными заместителями с активированным ТНМ, открывающих пути к полифункционализированным изоксазолинам, 4-нитроизоксазолам, а также имидазолидинам. Для 5-нитрозамещенных изоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу, были найдены условия хемоселективного восстановления нитрогруппы в аминогруппу. Найдено, что реакция ?,?-ди- и ?,?,?-тризамещенных алкенов с ТНМ в присутствии триэтиламина может быть использована для одностадийного введения нитрогруппы в молекулу электрофильного алкена. Разработан новый препаративный метод синтеза функционализированных ?-нитроалкенов на основе реакции нитрования ненасыщенных сложных эфиров, альдегидов и кетонов. Был проведен начальный этап изучения гетероциклизации гем-дигалогензамещенных циклопропанов под действием нитрозоний борфторида, для чего был синтезирован ряд гем-дихлор-, гем-дибром-, гем-бром(фтор)- и гем-бром(хлор)циклопропанов, содержащих алкильные и ароматические заместители. Также были найдены оптимальные условия раскрытия трехчленного цикла под действием нитрозоний борфторида с образованием
5-галогенизоксазолов. Найдена новая реакция гетероциклизации гем-бромфторциклопропанов под действием нитрозоний борфторида с участием растворителя – ацетонитрила, приводящая к неизвестным ранее фторзамещенным пиримидиноксидам
|
| 2 |
1 января 2012 г.-31 декабря 2012 г. |
Новые методы синтеза функционализированных N,O-пятичленных гетероциклов на основе электрофильных алкенов и гем-дигалогенциклопропанов |
| Результаты этапа: В соответствии с планом работ по данному проекту было продолжено изучение реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан (ТНМ)-Et3N. Были показаны границы применимости метода в зависимости от электронной природы и пространственного строения заместителей при двойной связи электрофильного алкена, а также получены новые данные о механизме гетероциклизации электрофильных алкенов. Разработан общий препаративный региоселективный метод синтеза 5-аминоизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в молекуле. Методом молекулярного моделирования и докинга проведен поиск перспективных структур, проявляющих противовирусную активность. Изучены синтетические подходы к аминокарбоновым и аминофосфоновым кислотам изоксазольного ряда – конформационно-жестким аналогам гамма-аминомасляной кислоты. Систематически изучена новая реакция восстановления 5-нитроизоксазолов под действием дихлорида олова с участием растворителя (тетрагидрофурана), приводящая к 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолам, получены экспериментальные доказательства радикального механизма данной реакции. Продолжено изучение гетероциклизации гем-дигалогенциклопропанов с различным набором атомов галогенов под действием нитрозоний борфторида, комплекса ТНМ-Et3N. Особое внимание было уделено изучению трехкомпонентной гетероциклизации бромфторциклопропанов под действием NOBF4 с участием различных растворителей – органических нитрилов. На основе этой реакции разработан общий метод синтеза неизвестных ранее 4-фторпиримидиноксидов. |
| 3 |
1 января 2013 г.-31 декабря 2013 г. |
Новые методы синтеза функционализированных N,O-пятичленных гетероциклов на основе электрофильных алкенов и гем-дигалогенциклопропанов |
| Результаты этапа: В соответствии с планом работ по данному проекту нами были выполнены все запланированные на 2013 год исследования по изучению гетероциклизации электрофильных алкенов и дигалогенциклопропанов под действием нитрующих и нитрозирующих реагентов. Конкретно было выполнено следующее: 1. Было продолжено изучение реакции гетероциклизации электрофильных алкенов, содержащих различные типы функциональных групп, под действием комплекса тетранитрометан (ТНМ)-триэтиламин, в результате чего были разработаны эффективные методики синтеза новых производных изоксазола, содержащих фармакофорные фрагменты в молекуле. Разработан универсальный региоселективный двухстадийный метод синтеза функционализированных 5-аминоизоксазолов из коммерчески доступных электрофильных алкенов, синтезирован ряд целевых структур, для которых изучена противовирусная активность. 2. Было продолжено изучение условий гидролиза сложноэфирной и фосфонатной группы эфиров аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот изоксазольного ряда – конформационно-жестких аналогов гамма-аминомасляной кислоты. 3. Нитро- и аминоэфиры изучены в реакциях нитрования с различными нитрующими реагентами. 4. Разработан общий препаративный метод синтеза 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов, получена серия соединений этого класса и изучена их антиоксидантная активность с использованием различных химических и биохимических реакций (тест с дифенилпикрилгидразином, тест на связывание супероксид анион-радикала, генерируемого в системе ксантин-ксантиноксидаза; ингибирование фермента липоксигеназы). 5. Продолжено изучение найденной нами новой трехкомпонентной реакции гетероциклизации гем-бром(фтор)циклопропанов под действием нитрозоний борфторида с участием растворителей – органических нитрилов. В реакции гетероциклизации были изучены гем-бром(фтор)циклопропаны с донорными заместителями, в том числе, полициклического строения. 6. Синтезирована серия 4-фторпиримидин N-оксидов, полученные соединения изучены в реакции восстановления с использованием различных восстановительных систем. Найдены оптимальные условия восстановления 4-фторпиримидин N-оксидов и разработан новый препаративный метод синтеза 4-фторзамещенных пиримидинов. 7. Показана возможность использования 4-фторпиримидин N-оксидов в реакциях ароматического нуклеофильного замещения с различными N-, P-, O-нуклеофилами |
