ИСТИНА

Большинство современных МРТ приложений требуют получения изображений с высоким пространственным разрешением. Это особенно актуально для визуализации малых лабораторных животных, которые используются в доклинической практике. В связи с этим актуальным является переход к более сильнопольным МРТ системам - увеличение амплитуды постоянного поля B0 обеспечивает большую намагниченность, что приводит к повышению отношения S/N (сигнал/шум) и, следовательно, более качественным МРТ-изображениям. Еще один способ увеличения пространственного разрешения - повышение чувствительности РЧ катушки, детектирующей сигнал ЯМР. Для этих целей могут использоваться малые поверхностные катушки, однако их чувствительность сильно спадает по мере удаления от витков, что затрудняет их применение для визуализации структур, находящихся глубоко в теле. Решением данной проблемы является использование датчиков сигналов ЯМР, не требующих проводного (кабельного) соединения с приемником. Такие датчики способны размещаться на предельно близком расстоянии относительно исследуемого объекта или даже внутри него – быть имплантированными. Настоящий проект направлен на разработку подобных устройств. Использование электрически бесконтактных катушек для регистрации сигналов ЯМР возможно при условии их индуктивной связи со стандартными катушками или резонаторами, обычно применяемыми в качестве приемо-передающих катушек. В том случае, когда собственная частота бесконтактной катушки совпадает с частотой ЯМР, то, с одной стороны, происходит усиление РЧ поля, воздействующего на спиновую систему, а с другой стороны – усиление сигнала ЯМР при регистрации отклика от нее. Таким образом, бесконтактная катушка, фактически, являясь лишь посредником между основной катушкой и спиновой системой, способна повысить чувствительность метода ЯМР. Повышение чувствительности пропорционально произведению k - коэффициента взаимной индукции между основной и бесконтактной катушкой (~0.1) на Q - добротность катушки (~100). Наиболее выигрышно применение бесконтактной катушки в случае, если передающая катушка генерирует недостаточно сильное РЧ поле для возбуждения спиновой системы - обеспечивает лишь малый угол отклонения намагниченности. Применение бесконтактной катушки позволяет усилить РЧ поле в kQ раз, что позволяет достичь выигрыша в чувствительности до (kQ)^2, т.е. в несколько сотен раз. Данный эффект наблюдался при работе в поле 0.5 Тл, где частота ЯМР протонов составляет ~21.08 МГц. Спецификой разрабатываемых бесконтактных катушек является работа в диапазоне частот 300 МГц (эксперименты по МРТ планируется проводить в магнитном поле 7 Тл, где частота ЯМР протонов лежит в указанном диапазоне). Поскольку для РЧ излучения длина волны соизмерима с размерами исследуемого объекта, то применять схемотехнические решения, хорошо зарекомендовавшие себя для диапазона до 100 МГц, нельзя. Имеется в виду использование в схеме бесконтактной катушки сосредоточенных элементов, определяющих его резонансную частоту - индуктивности и емкости. В данном случае необходимо применять специальную антенно-резонаторную систему, для которой необходимое распределение РЧ поля обеспечивается за счет особой конфигурации проводников. Предполагаемая конструкция бесконтактной катушки представляет собой пластину, на поверхности которой расположены плоские проводники. Как вариант, это может быть печатная плата, полученная травлением фольгированного материала (текстолит, гетинакс), на котором предварительно был нанесен рисунок проводников. Их конфигурация должна быть подобрана так, чтобы с одной стороны сформировать достаточно добротный колебательный контур, а с другой стороны, иметь достаточно компактную конструкцию и малые размеры. Конструкция должна учитывать специфику исследуемого органа лабораторного животного: головы, позвоночника, печени, легких, органов желудочно-кишечного тракта и др. С другой стороны необходимо предусмотреть возможность ухудшения свойств катушек – уход частоты, снижение добротности, разогрев и другие побочные эффекты из-за расположения живых тканей вблизи ее поверхности. Это будет учитываться при проведении расчетов параметров бесконтактных катушек. Подобные конструктивные разработки в Российской Федерации не производились. В данном проекте для расчетов параметров разрабатываемых катушек предполагается использовать программу собственной разработки на базе пакетов MATLAB/Octave с возможным привлечением коммерческих продуктов (например, 3D Electomagnetic Simulation Software- https://www.cst.com). Принципиально новым подходом является разработка бесконтактных катушек, способных работать не только на частоте протонов (300 МГц), но и фтора-19 (283 МГц). Высокое гиромагнитное отношение ядра фтора-19 и его стопроцентное естественное содержание являются благоприятными факторами для получения информативных 19F-МРТ-изображений. Для этого можно использовать фторуглеродные соединения, синтезированные на основе перфторорганических соединений (ПФУ) - класс органических соединений, в которых все атомы водорода в скелете замещены атомами фтора-19. Они биологически инертны, не подвергаются метаболизму в живых организмах и полностью выводятся из него в неизменном виде. Использование ПФУ в медицине в совокупности с МРТ-визуализацией существенно расширяет диагностические возможности метода. Мультиядерные МРТ эксперименты планируется проводить на научно-исследовательском МР-томографе Bruker BioSpec 70/30 USR, который входит в Федеральный реестр уникальных комплексов научных приборов и оборудования (УКП) «Биоспектротомография» (http://www.ckp-rf.ru/usu/), а его эксплуатация проводится в рамках Центра коллективного пользования МГУ с тем же названием - руководитель академик А.Р.Хохлов (http://www.ckp-rf.ru/ckp/352678/). Спецификой данного МР-томографа является наличие открытого программного обеспечения, благодаря чему возможно внедрение самых передовых методик сканирования. Результаты проведенных исследований могут быть востребованы для проведения МРТ-экспериментов, требующих достижения предельной чувствительности в небольшой зоне интереса. Полученные разработки станут стимулом к проведению исследований не только органов лабораторных животных, но и МРТ микроскопии, включая промышленное применение, в частности, анализ поверхности материалов и др.

Most current MRI applications require images with high spatial resolution. This is especially actual in preclinical practice for visualization of small laboratory animals. In connection with this, the transition to the higher magnetic MRI systems is urgent, because increasing amplitude of the constant field B0 provides a greater magnetization, which leads to an increase in the signal-to-noise ratio (SNR), and, therefore, leads to better quality of MR images. Another way to improve spatial resolution is to increase the sensitivity of the RF coil that detects the NMR signal. For these purposes, small surface coils can be used. However, their sensitivity greatly decreases stepping away from its turns, which makes difficult to use them for visualization of structures which lay deep in the body. The usage of NMR signal detectors which do not require a wired (cable) connection to the receiver may resolve this problem. Such sensors could be placed very close to the object or even inside it, i.e. implanted. The aim of this project is a development of such devices. The use of electrically contactless coils for the detection of NMR signals is possible, if such coils are inductively coupled with standard coils or resonators, which are conventionally used as transceiver coils. In the case when the eigenfrequency of the wireless coil coincides with the NMR frequency, on the one hand, the RF field exciting the spin system is amplified, and on the other hand, the NMR signal is amplified upon registration spin system’s response. Thus, a wireless coil, in fact, being only an intermediary between the main coil and the spin system, is capable for increasing sensitivity of the NMR method. Sensitivity increases proportional to the kQ, where the k-coefficient is a mutual induction between the main and wireless coil (~ 0.1), Q - the quality factor of the coil (~ 100). The most advantageous application of a wireless coil is in case when the transmitting coil generates an insufficiently strong RF field to excite the spin system, providing only a small angle of magnetization deviation. The use of a wireless coil makes it possible to amplify the RF field by a factor of kQ, which allows achieve a gain in sensitivity up to (kQ) ^ 2, i.e. several hundred times. This effect was observed in experiments at 0.5T MR scanner, where the proton NMR frequency is ~ 21.08 MHz. Wireless coils will be built for work in the frequency range around 300 MHz (MRI experiments are planned to be carried out at 7T magnetic field, where the proton NMR frequency lies within this range). Since for RF radiation the wavelength is comparable with the size of the studying object, it is impossible to apply circuit solutions which have proven themselves for a range of up to 100 MHz. We suggest a wireless coil made with lumped elements, which determine its resonant frequency-inductance and capacitance. In this case, a special antenna-resonator system is needed, for which necessary distribution of the RF field is provided by special configuration of the conductors. The proposed design of the wireless coil is a plate with flat conductors on its surface. Alternatively, it could be a printed circuit board, obtained by etching a foil material (textolite, getinax), on which a pattern of conductors was previously applied. Their configuration should be chosen so that, on the one hand, a sufficiently high-quality oscillatory circuit is formed, and, on the other hand, it has a compact structure and small enough dimensions. The shape of the wireless coil should match the studied organ of the laboratory animal: the head, the spine, the liver, the lungs, the organs of the gastrointestinal tract, etc. On the other hand, during calculation of the parameters of wireless coils it is necessary to take into account the possibility of declension of the some properties: frequency shift, decrease in Q, heating and other side effects arising due to the contact with tissues. Similar constructive developments in the Russian Federation have not been carried out yet. In this project, parameters of wireless coils will be calculated in self-made programs based on MATLAB / Octave packages and possibly with an involvement of commercial products (for example, 3D Electomagnetic Simulation Software- https://www.cst.com). A fundamentally new approach assumes development of wireless coils which are able to work not only at the proton frequency (300 MHz), but also at the fluorine-19 (283 MHz). The high gyromagnetic ratio of the fluorine-19 nucleus and its 100% natural content are favorable factors for using this nucleus in 19F-MRI. As fluorine containing substances fluorocarbon compounds synthesized on the basis of perfluoroorganic compounds (PFCs) are suggested. PFCs is a class of organic compounds in which all the hydrogen atoms are replaced by fluorine-19 atoms. They are biologically inert, do not undergo metabolism in living organisms and are completely removed from it in an unchanged form. The use of PFCs in MRI significantly expands the diagnostic capabilities of the method. Multinuclear MRI experiments are planned to be carried out at the Bruker BioSpec 70/30 USR MR scanner, which is a part of the Federal Register of Unique Scientific Instrumentation and Equipment Complexes (USI) "Biospectrothomography" (http://www.ckp-rf.ru/usu), and its operation is carried out within the Center for Collective Use of the Moscow State University with the same title - the head is an academician A.R. Khokhlov (http://www.ckp-rf.ru/ckp/352678/). The feature of this MR scanner is an open source software, which allows introduction of the most advanced scanning techniques. The results of the studies could be in demand for MRI experiments, which require maximum sensitivity in a small area of interest. The obtained developments will stimulate research not only on laboratory animals, but also MRI microscopy, including industrial application, in particular, surface analysis of materials, etc.

За время выполнения проекта ожидается получение следующих основных результатов: - будет проведен анализ известного программного обеспечения для расчетов электромагнитных полей, формируемых проводниками, расположенных на бесконтактной катушке. - с помощью выбранного программного обеспечения будет проведен расчет конфигураций проводников, наиболее приемлемых для in vivo МРТ исследований. - будут изготовлены несколько вариантов бесконтактных катушек для исследований органов мышей и крыс, отличающихся размерами и способом корректировки собственной резонансной частоты: катушки, настроенные только на протоны (300 МГц), только на фтор-19 (283 МГц), а также с настройкой на оба ядра. - будут проведены тестовые испытания изготовленных бесконтактных катушек: построены резонансные кривые и пространственные характеристики чувствительности. - будут проведены in vitro МРТ измерения с использованием изготовленных бесконтактных катушек, с помощью которых будет выявлено влияние тканей, окружающих данную катушку, на резонансные характеристики катушек. - будут проведены in vivo МРТ исследования на ядрах водорода и фтора-19 с использованием малых лабораторных животных (мыши, крысы). - будет проведено сопоставление результатов применения бесконтактных катушек и традиционных методов регистрации сигналов ЯМР и МРТ. В частности, при использовании поверхностных катушек. Применение бесконтактных катушек в практике МРТ исследований, возможно, выявит дополнительные резервы для регистрации не только протонов (1H) и фтора-19 (19F), но и низкочувствительных ядер (13C, 15N, 17O и др.). Можно также ожидать прогресса в регистрации фторуглеродных соединений в газовой фазе, что позволит использовать их для неинвазивного изучения легких. Наработанный опыт в создании бесконтактных катушек создаст предпосылки для совершенствования аппаратурного оснащения и расширения эксплуатационных свойств не только исследовательских, но и медицинских МР-томографов.

Первые эксперименты по ЯМР и МРТ с применением бесконтактных датчиков были проведены в лаборатории магнитной томографии и спектроскопии факультета фундаментальной медицины МГУ в 2014 г. Эксперименты проводились на медицинском 0.5 Тл томографе Bruker Tomikon S50. В качестве дистанционного датчика использовалась фирменная приемная катушка, предназначенная для МРТ исследований конечностей человека. Для этой цели указанная катушка была модифицирована - перестроена с частоты ЯМР протонов (21.08 МГц) на частоту ЯМР фтора-19 (19.83 МГц). Было замечено, что от основной (встроенной в зазор магнита) приемо-передающей катушки, которая могла настраиваться только на частоту протонов, можно получить приемлемый сигнал ЯМР фтора. Для этого достаточно вблизи исследуемого объекта расположить электрически изолированную модифицированную катушку. Полезный эффект получался за счет индуктивной связи между основной и модифицированной катушкой. В дальнейшем были изготовлены несколько образцов бесконтактных катушек для работы в поле 0.5 Тл. Поскольку резонансные частоты ЯМР протонов и фтора лежат в области сравнительно небольших радиочастот, то были использованы обычные схемотехнические решения. В частности, колебательный LC-контур состоял из сосредоточенных элементов: индуктивность L представляла собой катушку, содержащую несколько витков тонкого провода, намотанного на плоский каркас, а переменная емкость C представляла собой керамический конденсатор с подвижными посеребренными дисковыми пластинами. Нами также изучались возможности комбинированного использования бесконтактных катушек, т.е. для выполнения одной и той же катушкой нескольких функций - не только для усиления сигнала ЯМР, но и для ослабления РЧ поля в проблемной зоне. Для реализации последней функции вводилась специальная система коммутации, обеспечивающей замыкание концов бесконтактной катушки (закорачивание). Эти разработки оформлены в виде патентной заявки на изобретение.

Проведен литературный обзор по существующим миниатюрным проводным и бесконтактным (беспроводным) катушкам. Рассмотрены и проанализированы более 50 научных источников информации. Изучены различные конфигурации бесконтактных катушек и их приложения в МРТ. Выявлены основные факторы, требующие особого внимания при разработке бесконтактных катушек. Анализ литературы по тематике проекта показал, что наибольший интерес в последнее время вызывают бесконтактные катушки, конфигурация проводников которых выполнена по принципу MTMG-TLR (multi-turn multi-gap transmission line resonator – многовитковый многоразрывный резонатор линии передач). В связи с этим начало работы было посвящено моделированию и разработке MTMG-TLR катушек. Для этого использовалась программа CST MWS®, а также была написана программа в пакете MATLAB R2017b для расчета собственной частоты MTMG-TLR катушек. Данные расчеты также учитывали, что под нагрузкой и после покрытия катушек слоем эластомера их собственная частота упадет на 30-40 МГц. На основе полученных данных в программе CST MWS® 2016 были созданы 6 прототипов MTMG-TLR катушек внешним диаметром 3 см, 2 см, 1 см и собственной частотой 335 МГц и 315 МГц. По данным прототипам MTMG-TLR катушек были изготовлены 36 катушек (по 6 штук каждого вида), половина из которых предназначена для работы на частоте протонов, а другая половина – на частоте фтора-19. Другая часть работы была посвящена разработке бесконтактной катушки, способной работать на двух частотах – протонах и ядрах фтора-19. Для решения данной задачи мы взяли за основу фирменную проводную поверхностную РЧ катушку (T6615), предназначенную для работы на частоте протонов и фосфора-31. Данная катушка была адаптирована для работы на резонансной частоте 1H и 19F, а также ее РЧ кабель был удален, чтобы она могла работать в качестве беспроводной. Пространственную характеристику чувствительности разработанных катушек оценивали в in vitro МРТ исследованиях по профилю распределения поляризующего магнитного поля B1, создаваемого MTMG-TLR катушкой. Детально рассмотрен случай сильной индуктивной связи между используемой проводной приемо-передающей объемной РЧ катушкой типа birdcage (птичья клетка) и разработанными беспроводными катушками. Применение системы индуктивно-связанных катушек при наличии сильной индуктивной связи (для случая сонаправленных токов) позволило получить качественные 1Н/19F МРТ-изображения фантомов со значениями сигнал/шум (непосредственно в области расположения катушек) в ≈6-7 раз выше по сравнению с использованием только объемной 1H/19F приемо-передающей катушки и в ≈3 раза выше по сравнению с использованием только приемо-передающей катушки. В то же время, при использовании активной развязки между проводными катушками МРТ изображения получаются более информативными по сравнению с применением системы индуктивно-связанных катушек, однако отличие в значениях сигнал/шум (непосредственно в области расположения катушек) составляет не более 20%. В ходе выполнения проекта также были решены задачи по применению разработанных беспроводных катушек в in vivo МРТ исследованиях на лабораторных животных (крысы и мыши). Исследование возможности получения качественных Т1-взвешенных изображений (Т1-ВИ) и Т2-ВИ с помощью MTMG-TLR катушек проводили в МРТ исследованиях головного мозга крыс с ишемией. Проблема заключается в том, что поле B1, создаваемое поверхностными беспроводными катушками является неоднородным, что усложняет получение МРТ изображений правильной взвешенности. Показано, что для решения данной проблемы необходимо перед каждым сканированием проводить подбор длительности (мощности) 90-градусного и 180-градусного импульсов. Также в in vivo МРТ исследованиях продемонстрирована возможность использования индуктивно-связанной системы катушек для получения T2-ВИ с подавлением сигнала жировой ткани. В работе также решалась задача получения МРТ изображений с высоким пространственным разрешением. Для этого использовали разработанную на первом этапе MTMG-TLR катушку внешнего диаметра 10 мм. Данную катушку использовали в качестве имплантной для проведения МРТ исследований почки мыши. Для этого катушку сначала покрыли эластомером (полидиметилсилоксаном), а затем имплантировали. В результате данной работы были получены T1- и T2-ВИ одной из почек мыши с высоким пространственным разрешением (0.1 мм x 0.1 мм x 0.75 мм). На T1-ВИ хорошо прослеживаются основные сосуды, а на T2-ВИ - мочеточник, лоханка, дифференцируются корковое и мозговое вещество почки. Применение беспроводных катушек оказалось полезным также при исследовании легких лабораторных крыс после их накачки фторсодержащим газом. Как показали полученные результаты, значения SNR (сигнал/шум) при использовании индуктивно-связанной системы оказались в 1.5-2 раза выше, чем при использовании только объемной 1H/19F приемо-передающей катушки. Разработан метод перестройки резонансной частоты беспроводных катушек в более высокий диапазон частот. Для этого необходимо на проводящем контуре катушек размещать медные пластинки. Эффект объясняется уменьшением эффективной индуктивности катушки и наиболее заметен, когда размеры пластинки сопоставимы с размером проводящего контура катушки. Тем не менее, несмотря на простоту перестройки резонансной частоты, основным недостатком метода является ухудшение добротности и однородности поля РЧ катушек. Причем наблюдается следующая тенденция – чем больше размер экранирующей пластины, тем больше проявление этого недостатка. В связи с этим, для сохранения диагностической информативности на получаемых МРТ изображениях необходимо размещать экранированные РЧ катушки на некотором расстоянии от объекта исследования.