ИСТИНА

Целью проекта является повышение общей эффективности создания инновационных лекарственных препаратов и других физиологически активных соединений с заданными свойствами благодаря прогнозированию биологической активности и фармакокинетических параметров потенциальных лекарственных веществ, оптимизации и конструированию активных структур с применением надструктурных и подструктурных подходов, опирающихся на рассмотрение структурных формул соединений. Конкретными задачами проекта являются развитие надструктурных и подструктурных подходов к построению моделей связи «структура-активность» и «структура-свойство» для улучшения их надежности и учета особенностей конкретных биологических мишеней, опыта и интуиции медицинского химика-исследователя, а также разработка методов направленного конструирования структур с заданным профилем свойств на основе таких моделей. Планируется разработка методов формирования произвольных и обобщенных подструктурных дескрипторов и построения карт активности для фрагментных моделей, а также подходов к гибкому управлению наложением структур, выявлению и анализу структурных ядер в методе анализа топологии молекулярного поля (MFTA), разработка и реализация алгоритмов построения статистических моделей в рамках подструктурного и надструктурного подходов, а также методов прогнозирования биоактивности и направленного молекулярного дизайна перспективных структур на основе подструктурных, надструктурных и гибридных моделей. Разрабатываемые методы и алгоритмы будут использоваться для решения реальных задач моделирования связи структуры соединений с их биологической активностью и конструирования соединений с заданным профилем свойств.

The project aims to enhance the overall efficiency of the development of innovative pharmaceuticals and other physiologically active compounds with desired properties thanks to the prediction of bioactivity and pharmacokinetic parameters of potential drug compounds, optimization and design of active structures using the superstructural and substructural approaches based on the structural formulas of the compounds. The specific goals of the project are the advancement of the superstructural and substructural approaches to structure-activity and structure-property modeling in order to improve their reliability and take into account the features of specific biological targets, the experience and intuition of medicinal chemistry researchers, as well as the development of methods for directed targeted design of structures having the desired property profile based on such models. It is planned to develop the methods for the generation of arbitrary and generalized substructural descriptors and for the construction of activity maps from the fragmental models, as well as the approaches to flexible control over the structure superimposition, detection and analysis of structural cores in the Molecular Field Topology Analysis (MFTA) method. In addition, the algorithms for the construction of statistical models in the context of the substructural and superstructural approaches, as well as the methods for bioactivity prediction and targeted molecular design of promising structures based on the substructural, superstructural and hybrid models will be developed and implemented. The developed methods and algorithms will be used to solve real problems of modeling the relationships between the structures of compounds and their biological activities and designing the compounds with the desired property profile.

Полученные в ходе выполнения проекта результаты позволят вывести подструктурные и надструктурные методы компьютерного молекулярного дизайна на новый уровень, обеспечивающий значительное повышение эффективности направленного поиска перспективных структур инновационных лекарств, а также будут представлять самостоятельную ценность для разработки конкретных классов активных соединений.

Участники проекта обладают многолетним опытом исследований в области разработки методов анализа связи «структура-активность», молекулярного моделирования структуры биологических мишеней и их взаимодействия с лигандами, построения фармакофорных моделей и моделей QSAR, компьютерного молекулярного дизайна и виртуального скрининга потенциально активных структур. При поддержке РФФИ нами разработан метод анализа топологии молекулярного поля (Molecular Field Topology Analysis, MFTA), использующий в качестве дескрипторов для описания структуры родственных лигандов свойства их атомов, которые рассматриваются в единой системе координат на двумерном молекулярном суперграфе, охватывающем структурное разнообразие обучающей выборки. Благодаря простоте, устойчивости и химической понятности процессов построения и интерпретации модели этот метод часто превосходит признанные методы 3D QSAR. Он был успешно использован для моделирования биоактивности и виртуального скрининга перспективных активных и селективных лигандов различных ферментов и рецепторов, а также ингибиторов слияния вирусов. Кроме того, в группе, которую представляют авторы проекта, и при их участии был существенно развит подструктурный подход к построению моделей связи «структура-активность» и «структура-свойство» с применением искусственных нейронных сетей, что позволило разработать методы прогнозирования многих важных фармакокинетических параметров лекарственных веществ, включая способность проникать через гематоэнцефалический барьер и всасывание в кишечнике. Разработанный недавно подход к виртуальному скринингу баз данных химических соединений на основе одноклассовой классификации также продемонстрировал высокую эффективность при скрининге потенциальных ингибиторов киназы гликогенсинтазы 3 и обратной транскриптазы ВИЧ. Исполнители проекта также обладают обширным опытом моделирования трехмерной структуры и конструирования активных и селективных лигандов многих фармакологически важных ферментов и рецепторов.

Важнейшие результаты, полученные в ходе реализации Проекта 1) Разработаны и реализованы оригинальный метод и алгоритм поиска произвольных структурных фрагментов при расчете подструктурных дескрипторов для выборки соединений и формирования обобщенных подструктурных дескрипторов. 2) С учетом практического опыта построения предсказательных и удобных для интерпретации статистических моделей связи структуры органических соединений с их фармакокинетическими свойствами и токсичностью разработана и реализована общая методология и алгоритмы построения таких моделей в рамках подструктурного подхода с применением методов искусственных нейронных сетей, включая интегрированные процедуры отбора наиболее значимых дескрипторов. 3) Разработаны и реализованы методы построения предсказательных статистических моделей в рамках подструктурного и надструктурного подходов с применением глубоких нейронных сетей и высокопроизводительных вычислительных графических процессоров. Продемонстрирована высокая эффективность, гибкость и перспективность применения этого метода машинного обучения для построения моделей связи структуры органических соединений с их фармакокинетическими свойствами и токсичностью. 4) Разработана интегрированная Web-служба для прогнозирования ADMET-параметров, опирающаяся на применение фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей, которая доступна через Интернет и обеспечивает удобное прогнозирование таких важных свойств, как способность к проникновению через гематоэнцефалический барьер, всасывание в кишечнике, кардиотоксичность и др., а также качественную и полуколичественную оценку их допустимости для соединений, похожих на лекарства. Она может найти применение в ходе исследований в различных областях медицинской химии и фармакологии. 5) Разработаны и реализованы оригинальные алгоритмы построения и визуализации карт активности для нелинейных фрагментных моделей (в частности, опирающихся на метод искусственных нейронных сетей) и статистического анализа таких карт активности в рамках всей обучающей выборки для более четкого выявления структурных фрагментов, вносящих существенный положительный или отрицательный вклад в активность. 6) Проанализировано влияние различных методов расчета базовых молекулярных дескрипторов на оценку терапевтического потенциала соединений при разработке лекарств и виртуальном скрининге с использованием интегральных мультипараметрических индексов, учитывающих степень предпочтительности их физико-химических свойств, фармакокинетических параметров и токсичности. 7) В рамках надструктурного метода анализа топологии молекулярного поля (MFTA) разработаны подходы к выявлению и анализу структурных ядер, что обеспечивает расширение области применимости и повышение точности получаемых моделей связи структуры и активности. 8) Подготовлены базы данных и построены предсказательные модели связи структуры соединений с их биологической активностью и селективностью, а также фармакокинетическими параметрами и токсичностью. План работ по проекту выполнен, что создает условия для успешного продолжения исследований в этой области.