|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железыНИР
Design and creation of high-tech production of drugs based on a platform technology for targeted delivery of therapeutic and diagnostic agents for the treatment or diagnosis of prostate cancer
- Руководитель НИР: Мажуга А.Г.
- Участники НИР: Белоглазкина Е.К., Волкова Н.С., Ерофеев А.С., Зык Н.Ю., Мачулкин А.Э., Петров Р.А., Петров С.А., Успенская А.А., Финько А.В.
- Подразделение: Химический факультет
- Срок исполнения: 14 октября 2016 г. - 31 декабря 2019 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): ИФ-МГУ/10-14 от 14 октября 2016 года
- Тип: Разработка
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Индустрия наносистем
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 76.31.29 Клиническая фармакология
- 76.31.35 Фармхимия
-
Ключевые слова:
рак предстательной железы, хирургия, псма, медицинские изделия, таргетная доставка, простатэктомия, лекарственные препараты, интраоперационная
навигация
prostate cancer, prostatectomy, psma, medical devices, intraoperative navigation, targeted delivery, surgery -
Описание:
Рак предстательной железы является одной из главных причин смертности мужского населения России: он находится на 5-м месте среди причин смертности у мужчин в возрасте до 70 лет и на 4-м — у мужчин в возрасте от 70 лет и старше, причем заболеваемость РПЖ составляет 4,5%. Статистические для рака предстательной железы отражают отсутствие эффективных методов интраоперационной навигации. Частота выявления остаточной опухолевой ткани при проведении радикальной простатэктомии составляет более 50%, причем данный фактор существенно влияет на прогноз пациента. По данным проведенных исследований, вероятность 5-летнего безрецидивного периода составляет от 6% до 86% (сильно варьируется в зависимости от возраста пациента) при наличии положительного хирургического края и от 47% до 95% при отрицательном статусе хирургического края, что подчеркивает важность разработки и внедрения эффективных методов интраоперационной диагностики. Основная цель проекта - разработать платформу эффективных и легко масштабируемых биомедицинских подходов и технологий для доставки терапевтических и диагностических агентов в опухоль предстательной железы. Планируется выйти на новый уровень в области получения многофункциональных препаратов с заданными свойствами (селективность, специфичность, токсичность, эффективность). При этом обеспечена простоту и транслируемость в промышленность процесса получения таких препаратов, высокую активность включенных в их состав терапевтических молекул и контроль фармакокинетических и фармакодинамических параметров препаратов. Конкретной задачей проекта является разработка технологии производства, доклинические испытания и подготовка к стадии клинических испытаний не менее трех терапевтических препаратов для лечения рака простаты, не менее одного диагностического препарата для интраоперационной диагностики рака предстательной железы и одного диагностического набора для гистологического исследования биоптатов тканей предстательной железы. ПСМА (простатический специфический мембранный антиген) - уникальный белок, располагающийся на поверхности клеток. Данный белок суперэкспрессируется на поверхности клеток рака простаты, а также присутствует в опухолях сосудистой ткани. На протяжении последних 10 лет лиганды, связывающиеся с PSMA были использованы для визуализации рака простаты [The Journal of Urology, Vol. 170, 1717–1721, November 2003]. В качестве лигандов ПСМА в настоящее время рассматриваются пептиды и пептидомиметики, ряд из которых находится в стадии клинических испытаний [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01496157]. Основываясь на результата предварительных данных in vitro и in vivo, полученных в МГУ имени М.В.Ломоносова, в результате проекта будет разработана технология промышленного производства конъюгатов лигандов ПСМА с химиотерапевтическими агентами, которые наиболее часто используются для лечения онкологий предстательной железы (ауристатин, эрибулин и энзалутамид). 2 Терапевтический потенциал и безопасность будет оценена в результате полноценных доклинических исследований. Таким образом, в проекте будет разработана методология получения коньюгатов низкомолекулярных векторов ПСМА с терапевтическими агентами (лабораторный и технологический регламенты), которая будет включать: (1) наработку векторного фрагмента; (2) дизайн, синтез фрагментов линкеров; (3) химическая модификация известного клинического препарата с целью получения клньюгата.
-
Планируемые результаты:
Конкретной задачей проекта является разработка технологии производства, доклинические испытания и подготовка к стадии клинических испытаний не менее трех терапевтических препаратов для лечения рака простаты, не менее одного диагностического препарата для интраоперационной диагностики рака предстательной железы и одного диагностического набора для гистологического исследования биоптатов тканей предстательной железы. Реализация проекта будет способствовать достижению следующих научно- технических целей: • Разработка эффективной технологии интраоперационной навигации в хирургии рака простаты с применением таргетированных флуоресцирующих агентов, обладающей высокой в сравнении с существующими аналогами специфичностью и чувствительностью; • Разработка таргетированных диагностических лекарственных препаратов для интраоперационной диагностики в хирургии рака предстательной железы; • Повышение качества операций по резекции опухолей в хирургии рака предстательной железы с целью увеличения выживаемости пациентов; • Разработка таргетированных препаратов для лечения рака предстательной железы; • Повышение безопасности лечения рака предстательной железы за счет уменьшения токсичности используемых лекарственных препаратов. На данной стадии проекта были завершены работы по синтезу трёх новых терапевтических и диагностического препарата. Испытания in vitro показали вы окую эффективность разработанных конъюгатов.
-
Основные результаты:
Конкретной задачей проекта является разработка технологии производства, доклинические испытания и подготовка к стадии клинических испытаний не менее трех терапевтических препаратов для лечения рака простаты, не менее одного диагностического препарата для интраоперационной диагностики рака предстательной железы и одного диагностического набора для гистологического исследования биоптатов тканей предстательной железы. Реализация проекта будет способствовать достижению следующих научно- технических целей: • Разработка эффективной технологии интраоперационной навигации в хирургии рака простаты с применением таргетированных флуоресцирующих агентов, обладающей высокой в сравнении с существующими аналогами специфичностью и чувствительностью; • Разработка таргетированных диагностических лекарственных препаратов для интраоперационной диагностики в хирургии рака предстательной железы; • Повышение качества операций по резекции опухолей в хирургии рака предстательной железы с целью увеличения выживаемости пациентов; • Разработка таргетированных препаратов для лечения рака предстательной железы; • Повышение безопасности лечения рака предстательной железы за счет уменьшения токсичности используемых лекарственных препаратов. На данной стадии проекта были завершены работы по синтезу трёх новых терапевтических и диагностического препарата. Испытания in vitro показали вы окую эффективность разработанных конъюгатов.
- Добавил в систему: Мажуга Александр Георгиевич
Источник финансирования НИР
| Хоздоговор, 218 О мерах государственной поддержки развития кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства" |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 28 февраля 2017 г.-30 июня 2017 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Целью проведения патентных исследований на втором этапе являлось получение совокупности данных о патентно-правовой защите решений, касающихся препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы. Патентные исследования, отраженные в настоящем отчете, проведены и оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 15.011-96 «Система разработки и постановки продукции на производство. Патентные исследования». В ходе выполнения работ были подготовлены материалы для подачи заявки на патент. В ходе выполнения работ были синтезированы три вида ПСМА-Диаг c различными оптическими метками (FAM, Cy5 и Cy7). Для возможноcсти расщепление линкера под действием протеаз (например, катепсина B) линкер Val-Cit , должен быть соединен с лекарством (MMAE) коротким мостиком, который не будет затруднять связывание дипептида в активном центре протеазы. П-аминобензилоксикарбонил (PABC) выбран в качестве мостика, так как данный линкер линкер способен к самоотщеплению, что способствует высвобождению немодифицированного ММАЕ в процессе гидролиза. Для реализации подхода с использованием ПСМА-лигандов с линкером был выбран подход к получению конъюгатов, основанный на реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В связи с чем дипептид Val-Cit, был модифицирован фрагментом 5-гексиновой кислоты. В качестве нерасщепляемого производно с ММАЕ был выбран подход, основанный на образовании амидной связи непосредственно с ММАЕ и 5-гексиновой кислотой. Наибольшее ингибирующее действие показал препарат MA-207257 (AY-73) с м-хлорбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также сильным ингибитором является MA-207251 (MA-337) с п-бромбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также анализ синтетических подходов показывает, что общий выход 5 стадий получения лигандов AY-73 и MA-337 составляет, 11% и 8% соответственно, однако для конъюгата AY-73 выход на каждой стадии составляет не менее 70%, за исключением стадии ацилированным с модифицированным дипептидом (~32%), при этом при дополнительной оптимизации синтетических процедур выход может быть существенно увеличен. В то время как при синтезе соединения MA-337 большинство стадий идет с выходом менее 60%, что в последствии может негативно сказаться при последующем масштабировании синтеза. В ходе вполнения работ были синтезированы ПСМА-Тер с расщепляющимся и нерасщепляющимся линкером с возможностью доставки таких лекарственных средств, как доцетаксель, ауристатин и абиратерон. В ходе выполнения рабаот был подготолвен эскизный проект для макета ПСМА-Гис и был изготовлен ПСМА-Гис. В ходе выполнения второго этапа были решены все поставленные задачи научных исследований в соответствии условиями требований к работам и их результатам план-графика исполнения обязательств Договора от 14 октября 2016 г. № ИФ-МГУ/10-14. | ||
| 2 | 1 июля 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Целью проведения патентных исследований на втором этапе являлось получение совокупности данных о патентно-правовой защите решений, касающихся препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы. Патентные исследования, отраженные в настоящем отчете, проведены и оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 15.011-96 «Система разработки и постановки продукции на производство. Патентные исследования». В ходе выполнения работ были подготовлены материалы для подачи заявки на патент. В ходе выполнения работ были синтезированы три вида ПСМА-Диаг c различными оптическими метками (FAM, Cy5 и Cy7). Для возможноcсти расщепление линкера под действием протеаз (например, катепсина B) линкер Val-Cit , должен быть соединен с лекарством (MMAE) коротким мостиком, который не будет затруднять связывание дипептида в активном центре протеазы. П-аминобензилоксикарбонил (PABC) выбран в качестве мостика, так как данный линкер линкер способен к самоотщеплению, что способствует высвобождению немодифицированного ММАЕ в процессе гидролиза. Для реализации подхода с использованием ПСМА-лигандов с линкером был выбран подход к получению конъюгатов, основанный на реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В связи с чем дипептид Val-Cit, был модифицирован фрагментом 5-гексиновой кислоты. В качестве нерасщепляемого производно с ММАЕ был выбран подход, основанный на образовании амидной связи непосредственно с ММАЕ и 5-гексиновой кислотой. Наибольшее ингибирующее действие показал препарат MA-207257 (AY-73) с м-хлорбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также сильным ингибитором является MA-207251 (MA-337) с п-бромбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также анализ синтетических подходов показывает, что общий выход 5 стадий получения лигандов AY-73 и MA-337 составляет, 11% и 8% соответственно, однако для конъюгата AY-73 выход на каждой стадии составляет не менее 70%, за исключением стадии ацилированным с модифицированным дипептидом (~32%), при этом при дополнительной оптимизации синтетических процедур выход может быть существенно увеличен. В то время как при синтезе соединения MA-337 большинство стадий идет с выходом менее 60%, что в последствии может негативно сказаться при последующем масштабировании синтеза. В ходе вполнения работ были синтезированы ПСМА-Тер с расщепляющимся и нерасщепляющимся линкером с возможностью доставки таких лекарственных средств, как доцетаксель, ауристатин и абиратерон. В ходе выполнения рабаот был подготолвен эскизный проект для макета ПСМА-Гис и был изготовлен ПСМА-Гис. В ходе выполнения второго этапа были решены все поставленные задачи научных исследований в соответствии условиями требований к работам и их результатам план-графика исполнения обязательств Договора от 14 октября 2016 г. № ИФ-МГУ/10-14. | ||
| 3 | 1 января 2018 г.-30 июня 2018 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Разработана методика по определению изменения уровня внутриклеточных активных форм клислорода при проникновении конъюгата ПСМА-Тер в единичные клетки рака предстательной железы, которые позволяют определять концентрацию перекиси водорода внутри единичных живых клеток в реальном времени при минимальном повреждающем воздействии на них. Данный метод пригоден для использования в процессе скрининга противоопухолевых лекарственных кандидатов. Проведены экспериментальные работы по определению изменения уровня внутриклеточных активных форм кислорода при проникновении конъюгата ПСМА-Тер в единичные клетки рака предстательной железы. В исследовании было показано, что Абиратерон и конъюгат на его основе оказывают влияние на гибель клеток, причем в случае клеточной линии PC-3 Абиратерон наиболее эффективен, однако в случае клеточной линии 22Rv1 конъюгат Абиратерона за счет своей специфичности к ПСМА также вызывает окислительный стресс в клетках, что приводит к их дальнейшей гибели. По результатам проведенного исследования цитотоксичности пяти конъюгатов ПСМА-Тер в эксперименте in vitro, для дальнейшего анализа были выбраны 3 конъюгата, а именно: MA-207257-ABIRATERONE (конъюгат на основе Абиратерона), MA-20725-Val-Cit-PAB-MMAE (конъюгат на основе монометил ауристатина Е), MA-207257-DOC (конъюгат Доцетаксела). Разработаны лабораторные технологические регламенты синтеза отобранных в ходе исследовани in vitro конъюгатов ПСМА-Тер (MA-207257-ABIRATERONE, MA-20725-Val-Cit-PAB-MMAE, MA-207257-DOC) Произведена наработка опытных партий образцов отобранных конъюгатов ПСМА-Тер Разработаны программы и методики приемочных испытаний опытных образцов конъюгатов ПСМА-Тер. В соответствии с действующими нормативно-правовыми актами и методическими указаниями разработаны планы доклинических исследований конъюгатов ПСМА-Тер и план доклинических исследований конъюгатов ПСМА-Диаг. Изучена эффективность in vivo отобранных конъюгатов ПСМА-Тер (MA-207257-ABIRATERONE, MA-20725-Val-Cit-PAB-MMAE, MA-207257-DOC) на релевантных животных моделях. Изучена эффективность in vivo конъюгатов ПСМА-Диаг. Результаты исследования на ксенографтных моделя андрогензависимого и андрогеннезависимого рака предстательной железы (PC-3 и 22Rv1) показали специфичность накопления флуоресцентных конъюгатов в опухолях, при этом соотношение интенсивности сигнала конъюгат/свободный краситель составило 8:1 и 150:1 для ПСМА-Су5 и ПСМА-Су7 соответственно. Разработаны программа и методики исследовательких испытаний ПСМА-Гис Проведены исследовательские испытания ПСМА-Гис, согласно программе и методикам испытаний. В соответствии с проведенными исследовательскими испытаниями ПСМА-Гис, было показано, что с использованием ПСМА-Гис возможна визуализация раковых клеток предстательной железы как при проведении анализа фиксированных клеток/ткани в гистологическом срезе, так и при проведении анализа прижизненной инкубации клеток/тканей с ПСМА-Гис с последующим гистологическим анализом. Завершена фармацевтическая разработка (состав ГЛФ, технология) ГЛФ ПСМА-Тер Завершена фармацевтическая разработка (состав ГЛФ, технология) ГЛФ ПСМА-Диаг Завершено исследование стабильности конъюгата ПСМА-Диаг Начаты работы по исследованию стабильности конъюгата ПСМА-Тер Проведены работы по стандартизации конъюгата ПСМА-Диаг Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) для ГЛФ ПСМА-Диаг Разработан опытно-промышленный регламент производства ГЛФ ДП ПСМА-Диаг Разработан опытно-промышленный регламент производства ГЛФ ТП ПСМА-Тер Проведено материально-техническое обеспечение работ Проведены пуско-наладочные работы закупленного оборудования по производству ГЛФ В ходе выполнения третьего этапа были решены все поставленные задачи научных исследований в соответствии условиями требований к работам и их результатам план-графика исполнения обязательств Договора от 14 октября 2016 г. № ИФ-МГУ/10-14. | ||
| 4 | 1 июля 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Проведены исследования метаболизма трех разработанных коньюгатов ПСМА-Тер на панели тестов in vitro. Результаты исследования метаболизма показали, что все исследуемые соединения способны ингибировать цитохром 3A4, при этом большую активность проявляет MA-207257-ABIRATERONE. Кроме того, MA-207257-ABIRATERONE ингибирует активность цитохромов 1А2, 2С8 и 2D6. Проведены исследования метаболизма разработанного коньюгата ПСМА-Диаг на панели тестов in vitro. Результаты исследования метаболизма показали, что соединение MA-207257-Sulfo-Cy7 не существенно ингибирует активность цитохромов печени в концентрациях до 25 мкМ. Полученные кривые активности цитохромов приведены на рисунке 4. Полученные результаты будут использоваться в дальнейшем при проведении доклинических и клинических испытаний. Проведены исследования острой токсичности трех разработанных коньюгатов ПСМА-Тер. Проведены исследования острой токсичности разработанного коньюгата ПСМА-Диаг. Проведены исследования субхронической токсичности трех разработанных коньюгатов ПСМА-Тер. В результате исследования острой токсичности сделаны следующие выводы ПСМА-Тер-Доц: Среднесмертельная составила 427 мг/кг для мышей. Полученной значение LD50 выше, чем у чистого доцетаксела, исходя из литературных данных. Таким образом, предположение о меньшей токсичности конъюгата с ПСМА в сравнении с нативным доцетакселом подтверждается. Токсичность препарата развивается во времени: основная часть животных погибла по прошествии 5 суток с момента введения. Токсический эффект препарата сопровождается дозозависимым нарушением двигательной активности задних конечностей (парез) и снижением массы тела. Морфологический анализ внутренних органов выявил выраженное поражение почек (острый нефрит) и копростаз. Проведены дополнительные патентные исследования. На основании проведенных исследований подготовлены материалы для патентной заявки, согласно Техническим Требованиям. Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а также молекулярной биологии и касается нового класса соединений для визуализации клеток и тканей, экспрессирующих ПСМА, в том числе такими как клетки рака предстательной железы. Заявляются новые диагностические конъюгаты для визуализации патогенных клеток либо тканей, экспрессирующих ПСМА, включающих ПСМА-лиганд с линкером и флуоресцентный краситель, способ его получения и применения. Техническим результатом заявляемой группы изобретений является высокая аффинность и селективность действия заявляемых конъюгатов в отношении клеток, экспрессирующих ПСМА. Данные соединения позволяют расшить арсенал диагностических средств для визуализации клеток, связанных с высокой экспрессией ПСМА. Заявляемые конъюгаты флуоресцируют с большей интенсивностью, чем конъюгаты, описанные ранее. Разработана рабочая конструкторская документация на разработанный комплект ПСМА-Гис. Изготовлен опытный образец комплекта ПСМА-Гис. | ||
| 5 | 1 января 2019 г.-30 июня 2019 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Целью проведения патентных исследований на втором этапе являлось получение совокупности данных о патентно-правовой защите решений, касающихся препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы. Патентные исследования, отраженные в настоящем отчете, проведены и оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 15.011-96 «Система разработки и постановки продукции на производство. Патентные исследования». В ходе выполнения работ были подготовлены материалы для подачи заявки на патент. В ходе выполнения работ были синтезированы три вида ПСМА-Диаг c различными оптическими метками (FAM, Cy5 и Cy7). Для возможноcсти расщепление линкера под действием протеаз (например, катепсина B) линкер Val-Cit , должен быть соединен с лекарством (MMAE) коротким мостиком, который не будет затруднять связывание дипептида в активном центре протеазы. П-аминобензилоксикарбонил (PABC) выбран в качестве мостика, так как данный линкер линкер способен к самоотщеплению, что способствует высвобождению немодифицированного ММАЕ в процессе гидролиза. Для реализации подхода с использованием ПСМА-лигандов с линкером был выбран подход к получению конъюгатов, основанный на реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В связи с чем дипептид Val-Cit, был модифицирован фрагментом 5-гексиновой кислоты. В качестве нерасщепляемого производно с ММАЕ был выбран подход, основанный на образовании амидной связи непосредственно с ММАЕ и 5-гексиновой кислотой. Наибольшее ингибирующее действие показал препарат MA-207257 (AY-73) с м-хлорбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также сильным ингибитором является MA-207251 (MA-337) с п-бромбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также анализ синтетических подходов показывает, что общий выход 5 стадий получения лигандов AY-73 и MA-337 составляет, 11% и 8% соответственно, однако для конъюгата AY-73 выход на каждой стадии составляет не менее 70%, за исключением стадии ацилированным с модифицированным дипептидом (~32%), при этом при дополнительной оптимизации синтетических процедур выход может быть существенно увеличен. В то время как при синтезе соединения MA-337 большинство стадий идет с выходом менее 60%, что в последствии может негативно сказаться при последующем масштабировании синтеза. В ходе вполнения работ были синтезированы ПСМА-Тер с расщепляющимся и нерасщепляющимся линкером с возможностью доставки таких лекарственных средств, как доцетаксель, ауристатин и абиратерон. В ходе выполнения рабаот был подготолвен эскизный проект для макета ПСМА-Гис и был изготовлен ПСМА-Гис. В ходе выполнения второго этапа были решены все поставленные задачи научных исследований в соответствии условиями требований к работам и их результатам план-графика исполнения обязательств Договора от 14 октября 2016 г. № ИФ-МГУ/10-14. | ||
| 6 | 1 июля 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Разработка и создание высокотехнологичного производства препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы |
| Результаты этапа: Целью проведения патентных исследований на втором этапе являлось получение совокупности данных о патентно-правовой защите решений, касающихся препаратов на основе платформенной технологии адресной доставки терапевтических и диагностических агентов для лечения или диагностики рака предстательной железы. Патентные исследования, отраженные в настоящем отчете, проведены и оформлены в соответствии с требованиями ГОСТ Р 15.011-96 «Система разработки и постановки продукции на производство. Патентные исследования». В ходе выполнения работ были подготовлены материалы для подачи заявки на патент. В ходе выполнения работ были синтезированы три вида ПСМА-Диаг c различными оптическими метками (FAM, Cy5 и Cy7). Для возможноcсти расщепление линкера под действием протеаз (например, катепсина B) линкер Val-Cit , должен быть соединен с лекарством (MMAE) коротким мостиком, который не будет затруднять связывание дипептида в активном центре протеазы. П-аминобензилоксикарбонил (PABC) выбран в качестве мостика, так как данный линкер линкер способен к самоотщеплению, что способствует высвобождению немодифицированного ММАЕ в процессе гидролиза. Для реализации подхода с использованием ПСМА-лигандов с линкером был выбран подход к получению конъюгатов, основанный на реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В связи с чем дипептид Val-Cit, был модифицирован фрагментом 5-гексиновой кислоты. В качестве нерасщепляемого производно с ММАЕ был выбран подход, основанный на образовании амидной связи непосредственно с ММАЕ и 5-гексиновой кислотой. Наибольшее ингибирующее действие показал препарат MA-207257 (AY-73) с м-хлорбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также сильным ингибитором является MA-207251 (MA-337) с п-бромбензильным заместителем при ε-атоме азота лизина и L-Phe-L-Tyr в структуре линкера. Также анализ синтетических подходов показывает, что общий выход 5 стадий получения лигандов AY-73 и MA-337 составляет, 11% и 8% соответственно, однако для конъюгата AY-73 выход на каждой стадии составляет не менее 70%, за исключением стадии ацилированным с модифицированным дипептидом (~32%), при этом при дополнительной оптимизации синтетических процедур выход может быть существенно увеличен. В то время как при синтезе соединения MA-337 большинство стадий идет с выходом менее 60%, что в последствии может негативно сказаться при последующем масштабировании синтеза. В ходе вполнения работ были синтезированы ПСМА-Тер с расщепляющимся и нерасщепляющимся линкером с возможностью доставки таких лекарственных средств, как доцетаксель, ауристатин и абиратерон. В ходе выполнения рабаот был подготолвен эскизный проект для макета ПСМА-Гис и был изготовлен ПСМА-Гис. В ходе выполнения второго этапа были решены все поставленные задачи научных исследований в соответствии условиями требований к работам и их результатам план-графика исполнения обязательств Договора от 14 октября 2016 г. № ИФ-МГУ/10-14. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".