ИСТИНА

Проект направлен на решение фундаментальной проблемы создания новых структурных типов физиологически активных веществ c применением нестандартных приемов структурного дизайна: 1) стратегии получения «тройных лекарств», 2) необычного типа гомологизации и 3) оригинальной биоизостерической замены. Задача проекта включает в себя синтез серий смоделированных веществ и их биотестирование. В ходе выполнения проекта будут реализованы три типа исследований. 1. Молекулярный дизайн, синтез и биотестирование серии уникальных «тройных лекарств» с антипролиферативной активностью на основе тубулокластина [N-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксооктаноил)-N-дезацетилколхицина], полученных путем присоединения к соединению-лидеру фрагмента, соответствующего третьему фармакофору. 2. Синтез серий веществ с антипролиферативной и противовирусной активностью, полу-ченных с помощью редких вариантов гомологизации, включающих последовательный «сдвиг» функциональной группы между двумя фрагментами соединения-лидера и вариацию длины линкерной цепи с введением в нее конформационных ограничений. 3. Применение необычных приемов биоизостерической замены для создания серий веществ, действующих на фермент NO-синтазу, тубулин, белки вирусной оболочки и глутаматные рецепторы. Будут сконструированы структуры необычных аналогов таких соединений-лидеров, как 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амин, подофиллотоксин, 2-метоксиэстрадиол, 1-(5-аминоизоксазол-3-ил)-3-адамант-1-илпропан-1-он, комбретаста-тин, тубулокластин, винбластин, замещенные азабицикло[3.3.1]нонан-9-оны. Для каждой серии будут составлены корреляции структура – активность, а для наиболее перспективных веществ – проведено их тестирование в экспериментах in vivo.

The fundamental problem which will be resolved in the frame of the project is a design of novel structural types of physiologically active compounds using non standard methods of structural design: 1) strategy of “triple drugs”; 2) unusual type of homology; 3) novel types of bioisosteric replacement. The purpose of the work includes the synthesis of the designed compounds and the studies of their biological properties. Three types of investigations will be fulfilled. 1. Molecular design, synthesis and biotests of a unique series of “triple” antiproliferative agents, obtained by introduction of a fragment, corresponding to the third pharmacophore, into tubuloclustin [N-(8-(adamant-2-yloxy)-8-oxooctanoyl)-N-deacetylcolchicine] molecule. 2. Synthesis of two series of compounds with antiproliferative and antiviral activity obtained using non-typical “homology” method, i.e. consequent shift of functional group between two fragments of the lead-compound or variation of the linker length with simultaneous conformational restriction of the chain. 3. Application of non typical variants of bioisosteric replacement for the design of compounds targeted to NO-synthase, tubulin, viral coat proteins and glutamate receptors. The series of analogues of the following lead-compounds: 2-thia-4-azabicyclo[3.3.1]non-3-en-3-amine, podophyllotoxin, 2-methoxyestradiol, 1-(5-aminoisoxazol-3-yl)-3-adamant-1-ylpropane-1-one, combretastatin, tubuloclustin, vinblastin, substituted azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones will be synthesized. Correlations structure – activity will be carried out for each series, and tests in vivo will be performed for the most potent compounds. The results of the project will comprise modeling, synthesis and biotesting of ten–twelve series of interesting compounds with antitumor, antihypertensive, antiviral and nootropic (ampakines-like) activity. The substances with unique structures, not typical for the ligands of several mentioned molecular targets will be obtained and will become lead-compounds for the further investigations. An essential theoretical contribution to the drug design methods will be made.

В результате выполнения проекта коллектив ожидает получить серию уникальных лигандов клеточного белка тубулина, сконструированных с использованием концепции создания «тройного лекарства». К настоящему моменту применение этой концепции описано лишь в единичных работах для лигандов опиоидных рецепторов. Предлагаемые авторским коллективом вещества будут представлять собой первый пример таких соединений среди тубулин-направленных веществ. Для них ожидается высокая цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам, а возможно, и необычное действие (зависящее от конкретной структуры тройного лекарства) на различные клеточные органеллы. Будет реализован редкий прием гомологизации для получения серий аналогов 1-(5-аминоизоксазол-3-ил)-3-адамант-1-илпропан-1-она и тубулокластина [N-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксооктаноил)-N-дезацетилколхицина] в качестве потенциаль¬ных противовирусных и противоопухолевых агентов. Изучение соотношения структура – активность для полученных серий позволит сделать важные теоретические выводы, касающиеся строения области связывания первого соединения-лидера с белком оболочки флавивирусов, а также типа связывания тубулокластина в ,-тубулиновом димере. В ходе данных исследований ожидается получение соединений с заметной анти-флавивирусной активностью и очень высокой противоопухолевой активностью. Для наиболее перспективных веществ будет проведено их тестирование в экспериментах in vivo (принципиальная договоренность о совместных исследованиях с Институтом экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН у авторского коллектива имеется). В результате выполнения проекта будут синтезированы серии новых лигандов четырех типов молекулярных мишеней (фермента синтазы оксида азота, белка тубулина и белков вирусной оболочки, рецепторов глутаминовой кислоты). Структуры этих соединений будут смоделированы с использованием приемов неклассической биоизостерической замены в таких соединениях-лидерах, как 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амин, подофиллотоксин, 2-метоксиэстрадиол, 1-(5-аминоизоксазол-3-ил)-3-адамант-1-илпропан-1-он, комбретастатин, тубулокластин, винбластин, замещенные азабицикло[3.3.1]нонан-9-оны. Для каждой серии планируется составление корреляций структура – активность, что позволит изучить возможности взаимной замены гетероциклических, каркасных и мостиковых группировок, возможности необычных замен полициклических скелетов соединений-лидеров каркасными группировками, а также вариаций целого фармако-форного фрагмента в двойном лекарстве. Все указанные типы модификаций соединений-лидеров мало изучены в медхимических работах. В результате выполнения данной части работ по проекту будут получены новые серии химических соединений с потенциальной противоопухолевой, антигипертензивной, противовирусной и ноотропной (ампакинной) активностью. Коллектив ожидает получить соединения с уникальной, не характерной для лигандов некоторых из рассматриваемых мишеней структурой, которые станут перспективными соединениями-лидерами для дальнейших исследований. В ходе данных работ ожидается получение соединений с очень высокой противоопухолевой и высокой антигипертензивной активностью. Для наиболее перспективных веществ будет проведено их тестирование в экспериментах in vivo (в случае антигипертензивных и радиопротекторных агентов – с Медицинским радиологическим научным центром имени А.Ф. Цыба РАМН, принципиальная договоренность с сотрудниками которого о совместных исследованиях у авторского коллектива имеется).

В последние пятнадцать лет коллектив проводит теоретические и экспериментальные исследования по дизайну и синтезу химических соединений, способных взаимодействовать со сложными биологическими молекулами. Авторским коллективом разработаны и получены серии гибридных лигандов клеточного белка тубулина на основе колхицина и упрощенного миметика таксола. Это исследование позволило выявить тубулокластин [N-(7-(адамант-2-илокси)-7-оксогептаноил)-N-дезацетилколхицин] и его аналоги, обладающие не только высокой противоопухолевой активностью in vivo и in vitro, но и способностью вызывать образование кластеров тубулина уникальной морфологии. Участниками коллектива проведены предварительные работы в области компьютерного молекулярного моделирования, позволившие предложить некоторые структурные типы тройных конъюгатов на основе тубулокластина. Коллективом реализован трехстадийный синтез N-дезацетилколхицина и дизамещенных производных адамантана в небольших количествах, достаточных для начала работ по получению целевых веществ. К настоящему моменту авторами проводится также реализация многостадийных схем синтеза трех серий аналогов тубулокластина – а) полученных путем последовательного «сдвига» сложноэфирной группы, б) с заменой колхицина 2-метоксиэстрадиолом и в) с заменой адамантана гетероциклическими группировками, причем подбор последних осуществляется на основании результатов параллельно проводимых исследований методом компьютерного докинга. Авторский коллектив обладает опытом работы со стероидными конъюгатами, синтез которых представляет серьезные препаративные сложности. Коллектив авторов имеет наработки по дизайну и синтезу соединений с каркасными фрагментами, в частности, заменяющими сложные полициклические скелеты соединений-лидеров. В настоящее время реализован синтез двух ранее смоделированных аналогов ремантадина в качестве потенциальных антифлавивирусных средств.

В результате выполнения проекта будут смоделированы, синтезированы и протестированы серии интересных соединений, обладающих противоопухолевой, антигипертензивной, противовирусной и ноотропной (ампакинной) активностью. Будут получены вещества с уникальной, не характерной для лигандов некоторых из рассматриваемых мишеней структурой, которые станут перспективными соединениями-лидерами для дальнейших исследований. Будет внесен существенный теоретический вклад в расширение приемов дизайна физиологически активных веществ.