![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Предлагаемый проект направлен на решение фундаментальной проблемы создания новых макромолекулярных структур нетрадиционными методами радикальной полимеризации, исследование их физико-химических свойств в водных растворах и влияния на транспорт лекарств в живые клетки.
The project is aimed for the resolution of the fundamental problem – the creation of new macromolecular structures using non-traditional methods of radical polymerization and investigation of their physicochemical properties in aqueous solutions and effects on drug transport in living cells. The planned work will be carried out in two main directions. First, you will find the main features of complex architecture macromolecules formation. For this aim a well-established method of controlled nitroxide-mediated radical polymerization will be applied. This polymerization will be used to obtain grafted and block-comb-like copolymers of MMA and PEG-acrylate and PEG-methacrylate. The imidazoline nitroxides of the new generation will be used as controlling agents. For the first time the features of kinetics and mechanism of nitroxide-mediated polymerization in the presence of macromonomers and macroinitiators will be studied. In addition we are planning to involve an original approach which consists in the copolymerization of allyl compounds with PEG-acrylate in the presence of small amounts of bifunctional monomer. This method will be applied to obtain amphiphilic branched copolymers. As a result of this part of the project a set of amphiphilic copolymers of different architectures containing as a hydrophilic component of PEG units in the side chains will be synthesized. The second direction is the study of physical-chemical properties of the obtained copolymers in aqueous solution. For this purposes the process of micellization of the obtained copolymers, their ability to solubilisate low-molecular compounds and their influence on drug transport in cancer cells will be studied.
1. Будет установлена корреляция между приведённой скоростью нитроксильной сополимеризации ММА с ПЭГ-акрилатом и ПЭГ-метакрилатом и концентрацией свободных нитроксилов 2. Будут получены основные количественные параметры, характеризующие обратимый режим ингибирования − приведенная скорость процесса (количество активных центров с точностью до константы роста), равновесная концентрация нитроксила, на "фоне" которой происходит полимеризация, произведение константы равновесия на константу роста (главный параметр, указывающий на возможность контролируемого процесса). 3. Будет установлено влияние различных факторов на механизм нитроксильной сополимеризации с участием макромономеров. 4. Будут синтезированы амфифильные привитые сополимеры ММА с ПЭГ-акрилатом и ПЭГ-метакрилатом с различной ММ и числом привитых ПЭГ-цепей. 5. Будет синтезирован и охарактеризован макроинициатор ПММА-нитроксил и исследована его инициирующая способность в реакции полимеризации ПЭГ-метакрилата или ПЭГ-акрилата 6. В результате анализа литературных данных будет выбраны мономеры и стартовые условия для осуществления Strathclyde-сополимеризации алилового соединения с ПЭГ-акрилатом (метакрилатом). 7. Будут установлены количественные корреляции между способностью сополимеров к мицеллообразованию, их составом и макромолекулярной архитектурой. 8. Будут получены количественные корреляции между цитотоксичностью сополимеров, т.е. концентрацией, вызывающей 50% ингибирование роста клеток, их составом и макромолекулярной архитектурой.
Коллективом авторов накоплен богатый опыт исследования закономерностей псевдоживой радикальной полимеризации с обратимым ингибированием. Сотрудники группы являются ведущими специалистами в России и в мире в области управляемого синтеза гомо- и сополимеров заданной архитектуры методом псевдоживой полимеризации. В Мы разработали оригинальные подходы к получению сополимеров различного строения − блок-, градиентных, статистических, блок-градиентнеых, привитых и т.д. Мы впервые осуществили контролируемый синтез амфифильных блок-градиентных сополимеров стирола с акриловой кислотой и блок-статистических сополимеров стирола с кватернизованым 4-винилпиридином. Авторский коллектив имеет большой опыт в исследовании взаимодействия синтетических сополимеров с живыми клетками. В основном эти исследования были направлены на изучение простых полиэфиров, блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, этиленоксида и диметилсилоксана или пропиленоксида и глицидола (сверхразветвленные полиглицерины).
1) Осуществлена контролируемая сополимеризация ММА с ПЭГ-метакрилатом в режиме обратимого ингибирования. Для этого использованы различные подходы, в том числе с участием алкоксиаминовых инициаторов нового поколения на основе имидозалиновых нитроксилов. Определены количественные характеристики элементарных актов процесса. Получены образцы сополимеров различного состава и ММ. 2) Блок-сополимеризацие ММА, инициированной макроинициатором ПММА-Cl полоучены и охарактеризованы блок-сополимеры. 3) Впервые исследована кинетика сополимеризации аллилацетата с ПЭГ-акрилатом в присутствии сшивателя − дивинилбензола. ДИзучено влияние состава мономерной смеси на химический состав, а также его молекулярную массу. 4) Исследовано мицеллообразование в водных растворах полученных сополимеров, определён размер и форма получающихся частиц, а также критические концентрации мицеллообразования. 5) Изучена цитотоксичность полученных сополимеров и их влияние на подавление множественной лекарственной устойчивости раковых клеток. 6) Написана и отлажена программа для обсчета кинетических кривых(во) полимеризации мономеров различной активности по данным изотермической калориметрии.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 15 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Разработка научных основ синтеза новых амфифильных макромолекулярных структур биомедицинского назначения |
Результаты этапа: 1. Взаимодействием монометилового эфира ПЭГ с метакриловой кислотой под действием каталитической системы дициклолгексилкарбодиимид/диметиламинопиридин синтезированы и охарактеризованы три макромономера ПЭГ-метакрилатов с ММ 750, 1900 и 5000. 2. Методом ЭПР определено изменение концентрации нитроксила по ходу сополимеризации ММА с ПЭГ-метакрилатом (ПЭГМА). Показано, что добавление 10% ПЭГМА к ММА практически не влияет ни на концентрацию свободного нитроксила, ни на скорость полимеризации 3. Кинетический анализ сополимеризации методом изотермической калориметрии показал, что сополимеризация под действием алкоксиаминового инициатора на основе имидазолинового нитроксила при 80 оС протекает с низкой скоростью, и выходом менее 30%. По данным ЭПР это вызвано накоплением свободного нитроксила в большом количестве, достаточном чтобы полностью сдвинуть равновесие между спящими и растущими цепями в сторону первых. С целью понижения фоновой концентрации нитроксила исследрвано влияние различных добавок, снижающих концентрацию нитроксила. Наиболее эффективными оказались ДАК для имидазолиновго нитроксила и серная кислота для ТЕМПО. 4. Получено и охарактеризовано несколько опытных образцов сополимеров ММА с ПЭГМА с молекулярной массой в интервале 4-80 тыс. 5. Получены и охарактеризованы макроинициаторы на основе имдазолинового нитроксила и дициклогексил- замещенного ТЕМПО. Методом конкурентного ингибирования с участием спиновой ловушки фенил-N-трет-бутилнитрона определены константы скорости распада инициаторов в интервале 65-90 о С. Оказалось, что второй инициатор имеет низкую инициирующую способность. Напротив, первый характеризуется высокими значениями константы инициирования и энергией активации 120 кДж/моль. 6. Проведённый анализ литературных данных по возможностям Strathclyde-сополимеризации для синтеза амфифильных сополимеров, показал, что чаще всего указанную методологию используют для синтеза гидрофобных (на основе метакрилатов) или гидрофильных (на основе ПЭГ) нано-гелей. Известны лишь единичные работы по синтезу амфифильных сополимеров − винилпирролидона и ДМЭГ данным методом. 7. Начаты работы по установлению количественных корреляций между способностью сополимеров к мицеллообразованию, их составом и макромолекулярной архитектурой. 8. Начаты работы по определению количественных корреляций между цитотоксичностью сополимеров, т.е. концентрацией, вызывающей 50% ингибирование роста клеток, их составом и макромолекулярной архитектурой. | ||
2 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Разработка научных основ синтеза новых амфифильных макромолекулярных структур биомедицинского назначения |
Результаты этапа: 1 Методом ЭПР определено изменение концентрации нитроксила по ходу сополимеризации ММА с ПЭГ-метакрилатом (ПЭГМА) под действием серной кислоты. Определен основной количественный параметр, характеризующий псевдоживой механизм сополимеризации − произведение константы роста цепи на константу равновесия. Определены молекулярно-массовые характеристики сополимеров и показано, что сополимеризация идёт в условиях обратимого ингибирования по псевдоживому механизму. Найдены оптимальные условия получения привитых сополимеров ММА с ПЭГМА. 2. Определены оптимальные условия синтеза макроинициаторов на основе ПММА для получения блок-сополимеров. Показана возможность получения блок-сополимеров. 3. Получены первые опытные образцы амфифильных сополимеров метилакрилата с ПЭГ-акрилатом, определены их молекулярные массы. 4. Разработан метод получения макромономеров ПММА с концевой двойной связью с помощью нитроксильной полимеризации. Полученные макромономеры содержат 97% концевых винильных групп и вступают в реакцию гомо и сополимеризации. 5. Подготовлена к печати обзорная статья кинетикеи и механизму полимеризации метакриловых мономеров с участие нитроксилов. 6. Начаты работы по осуществлению сополимеризации аллилацетата с ПЭГА в присутствии сшивателя. Показана принципиальная возможность получения разветвлённых несшитых растворимых амфифильных сополимеров. 7. Установлению количественные корреляции между способностью статистических сополимеров к мицеллообразованию, их составом и макромолекулярной архитектурой. 8. впервые установлено, что статистические щёточные сополимеры на основе ПММА, содержащие 30% ПЭГМА, будучи сами не токсичными, оказывают существенное воздействие на повышение цитотоксичности доксорубицина. | ||
3 | 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Разработка научных основ синтеза новых амфифильных макромолекулярных структур биомедицинского назначения |
Результаты этапа: 1. Методом ATRP получены и охарактеризованы блок-сополимеры ПММА с ПЭГМА. Определны ММР сополимеров, ККм и размеры мицелл в водном растворе. Исследована их цитотоксичность. 2. Методом SET получены амфифильные статистические сополимеры метилакрилата с ПЭГ-акрилатом и синтезированы и охарактеризованы макроинициаторы для синтеза блок-сополимеров 3. Подготовлена и отправлена в печать (прошла стадию науцчного редактирования)обзорная статья по нитроксильной полимеризации и сополимеризации ММА. 4. Установлены кинетические закономерности радикальной сополимеризации ПЭГА и аллилацетата, определены константы сополимеризации. Трехмерной несшивающейся сополимеризацией аллилацетата и ПЭГА в присутствии небольших количеств сшивателя синтезированы разветвлённые амфифильные сополимеры. 5. Установлены количественные корреляции между способностью сополимеров различного строения (блочного , привитого статистического) к мицеллообразованию, их составом и макромолекулярной архитектурой и цитотоксичностью. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|---|---|---|---|---|
1. | VMSB01_0_20Zaremskii-1.pdf | VMSB01_0_20Zaremskii-1.pdf | 790,1 КБ | 12 декабря 2019 [ZaremskiMU] |