МОДИФИКАЦИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ЛИМФОЦИТОВ РЕЦЕПТОРОМ, СПЕЦИФИЧНЫМ К МИНОРНОМУ АНТИГЕНУ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ACC1-Yстатья
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Информация о цитировании статьи получена из
Scopus
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 3 сентября 2019 г.
Аннотация:Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток – единственная существующая терапия, позволяющая полностью вылечить злокачественные заболевания кроветворной системы. Лимфоциты донора, содержащиеся в трансплантате, способны распознавать и уничтожать остаточные опухолевые клетки в процессе аллореактивного иммунного ответа, что снижает вероятность развития рецидива. Иммунный ответ может развиваться не только на несовпадающие аллели HLA, но и на чужеродные для донора пептиды, представленные в контексте общих для донора и реципиента молекул HLA. Такие полиморфные пептиды называются минорными антигенами гистосовместимости (МАГ), их существование обусловлено наличием несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов в геноме человека. Трансфузия Т-клеток, распознающих МАГ, презентируемых преимущественно в клетках гемопоэтического ряда, потенциально позволит направленно уничтожить остаточный опухолевый клон, избегая нежелательного повреждения здоровых тканей организма. Иммунный ответ на МАГ может развиться, если донор гомозиготен по одному аллелю полиморфизма, а реципиент гетерозиготен или гомозиготен по альтернативному аллелю. При оптимальной частоте аллельных вариантов иммуногенное несовпадение возникает в 25% случаев. МАГ ACC-1Y, возникающий из-за полиморфизма в гене BCL2A1, имеет близкую к теоретическому максимуму вероятность иммуногенного несовпадения. BCL2A1 экспрессируется на высоком уровне в клетках опухолей гемопоэтической системы, а пептид ACC-1Y презентируется в контексте аллеля HLA-A*24:02, распространенного в русской популяции с относительно высокой частотой. Сочетание этих факторов делает МАГ ACC-1Y многообещающей мишенью для иммунотерапии. Один из перспективных методов посттрансплантационной терапии лейкозов и профилактики рецидивов – это трансфузия CD8+ Т-лимфоцитов донора, несущих рекомбинантный Т-клеточный рецептор (ТКР), специфичный к МАГ. Путем антигенспецифичной экспансии Т-лимфоцитов здорового ACC-1Y-/--донора нами получена последовательность высокоаффинного ТКР, специфичного к МАГ ACC-1Y. Сконструирован лентивирусный вектор, несущий рекомбинантный ген ТКР. Показано, что трансдуцированные CD8+ Т-лимфоциты обладают специфической цитотоксичностью в отношении клеток-мишеней, представляющих ACC-1Y. Предполагается, что модифицированные подобным образом CD8+ Т-лимфоциты могут использоваться в посттрансплантационной противорецидивной терапии гемобластозов.