Новый подход к оценке степени деградации нигростриатной дофаминергической системы на экспериментальной модели болезни Паркинсонастатья
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Информация о цитировании статьи получена из
Web of Science
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 18 сентября 2019 г.
Аннотация:Характерной особенностью болезни Паркинсона (БП) является ее диагностирование только на поздней “клинической” стадии по появлению моторных симптомов на фоне почти полной деградации дофаминергической нигростриатной системы. Это объясняет низкую эффективность существующей заместительной терапии (агонисты дофамина) и обусловливает необходимость разработки ранней (доклинической) диагностики и превентивной нейропротекторной терапии, направленной на замедление гибели нейронов. Очевидно, что на разных этапах доклинической стадии БП нейропротекторная терапия должна проводиться с учетом степени деградации ДА-ергической системы, что в настоящее время возможно только с помощью малодоступного метода – позитронно-эмиссионной томографии. Поэтому целью настоящей работы явилась экспериментальная разработка альтернативного легкодоступного малоинвазивного подхода для оценки степени деградации дофаминергической системы на модели доклинической стадии БП. Этот оригинальный подход основан на поиске минимальных доз α-метил-п-тирозина – обратимого ингибитора синтеза дофамина (ДА), способного на различных этапах доклинической стадии БП снижать содержание ДА в стриатуме до порога, при котором нарушаетсямоторика. Для разработки были использованы оригинальные модели ранней и поздней до-клинической стадии БП, воспроизводимые на мышах однократным или двукратным си-стемным введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина – протоксина, превращающегося в организме в токсин дофаминергических нейронов. В первом случае уровень ДА в стриатуме снижен до 80%, а во втором – до 39% от контроля/нормы, принятой за 100%. На этих моделях были найдены минимальные дозы α-метил-п-тирозина, при которых уровень ДА снижался до порога (30%), что сопровождалось нарушением моторной и исследовательской активности. Для модели ранней доклинической стадии эта доза была равна 75 мг/кг, а для модели поздней доклинической стадии – 50 мг/кг. Таким образом показано, что степень деградации нигростриатной дофаминергической системы на доклинической стадии БП можно определить по минимальной дозе обратимого ингибитора синтеза ДА, в которой он вызывает снижение уровня ДА в стриатуме до порога (30%) и приводит к нарушению моторной и исследовательской активности.