Аннотация:Разработка новых противовоспалительных лекарственных средств является актуальной задачей современных молекулярнобиологических исследований. mPGES-1 (микросомальная простагландин Е синтаза 1) является одним из ключевых ферментов синтеза простагландинов Е серии и признан многообещающей мишенью для разработки новых противовоспалительных лекарственных средств. Предполагается, что ингибирование mPGES-1 блокирует только продукцию PGE2, не влияя на выработку PGI2 и других простагландинов, что позволяет избежать осложнений, связанных с применением селективных ингибиторов циклооксигеназ. Влияние ингибирования PGES-1 на воспалительный ответ и синтез оксилипинов в глиальных клетках мозга не изучено. Цель данного исследования: определить влияние ингибитора PGES-1 CAY10678 на синтез оксилипинов при развитии ответа при активации толл-подобного рецептора 4 (ТЛР4) в первичных астроцитах крысы. Для оценке влияния CAY10678 на воспалительный ответ глиальных клеток первичные астроциты крысы инкубировали 30 минут с CAY10678, затем на 4 ч. стимулировали липополисахаридом (агонист ТЛР4). Изменение синтеза оксилипинов (метаболитов арахидоновой, докозагексаеновой, линолевой и экозопентаеновых кислот) образующихся под действием ферментов семейства циклооксигеназ, липоксигеназ и эпоксигеназ анализировалось методом UPLC-MS/MS (Shimadzu 8040, Nexera). Количественный анализ проводился с использованием 16 дейтерированных стандартов. Получено, что CAY10678 значимо снижал синтез метаболитов арахидоновой кислоты – PGE2, PGD2, при этом синтез 12-HETE увеличивался. Изменялись метаболиты линолевой кислоты 12,13-DiHOME и 9,10-DiHOME, образующиеся под действием липоксигеназ. Таким образом, ингибирование mPGES-1 не только снижает уровень синтеза PGE2, но и затрагивает более сложные взаимосвязи между различными ветвями трансформации полиненасыщенных жирных кислот (распределение между циклооксигеназной и липоксигеназной ветвями) в глиальных клетках ЦНС.
