Комбинированная иммунотерапия метастатической карциномы у лабораторных мышей путем резекции первичного опухолевого узла и последующего перепрограммирования макрофагов и дендритных клеток с помощью агонистаTLR4статьяИсследовательская статья
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 8 апреля 2022 г.
Аннотация:РезюмеВведение. Успехи последнего десятилетия в разработке новых методов лечения пациентов с онкологическими заболеваниями связаны с применением блокаторов ингибирующих рецепторов и их лигандов (PD-1, PD-L1, CTLA4), агонистов активационных рецепторов клеток иммунитета, би- и триспецифических лигандов, способствую-щих противоопухолевому эффекту клеток иммунной системы, а также клеток CAR-T, CAR-НК, TIL, выращенных ex vivo для проведения клеточной терапии. Несмотря на то что многие из упомянутых вариантов иммунной терапии пациентов со злокачественными новообразованиями уже разрешены для применения или находятся на завершающих стадиях клинических испытаний, достигнутая эффективность лечения все еще далека от желаемого уровня. Следовательно, разработка новых методов иммунной терапиипациентов с онкологическими заболеваниями актуальна.Цель исследования – изучение эффективности иммунотерапии солидной метастатической опухоли с использованием агониста TLR4 для перепрограммирования миелоидных клеток в микроокружении опухоли из проопухолевого состояния в противоопухолевое.Материал и методы. В исследовании использовалась экспериментальная модель солидной метастатической карциномы 4T1 у мышей BALB/c. Клетки карциномы 4T1 инокулировали подкожно, после чего солидные опухоли вырастали в 100 % случаев.Все животные с опухолью погибали в течение 30–35 дней от множественных метастазов в лимфатические узлы, селезенку, легкие, печень и другие органы. В этой экспериментальной модели мы проводили хирургическое удаление первичной опухоли на стадии, когда она имела размер 2–3 мм (11-й день после инокуляции 15 тыс. клеток 4T1). На следующий день после резекции начинали иммунотерапию метастатической болезни. Для иммунотерапии применяли агонист TLR4 – кислый пептидогликан (КПГ) из растений, являющийся активным компонентом лекарственного препарата Иммуномакс (далее – КПГ). Препарат вводили раз в 4–5 дней, 7 инъекций на курс лечения. Исследовали скорость роста опухоли, время жизни животных, частоту рецидивов после резекции, количество метастатических колониеобразующих единиц в легких. Группы мышей, леченных комбинацией хирургической резекции и иммунотерапии, сравнивали с группами мышей, леченных только хирургической резекцией первичной опухоли или только иммунотерапией агонистом TLR4 КПГ.Результаты проведенных экспериментов показали, что хирургическая резекция первичной опухоли не спасает животных от гибели, лишь отодвигает момент гибели приблизительно на 30 дней. Монотерапия TLR4-агонистом (без хирургической резекции первичной опухоли) тоже оказалась неэффективной. Скорость роста опухолей и продолжительность жизни животных не изменялись. Комбинация хирургического лечения и иммунотерапии, напротив, показала высокую лечебную эффективность при карциноме 4T1. Резекция первичной опухоли с последующим проведением курса инъекционной иммунотерапии агонистом TLR4 КПГ позволяет полностью избавить от злокачественного новообразования (20 %) и значительно продлить жизнь остальных (80 %) животных.Обсуждение содержит анализ возможных механизмов экспериментальной терапии агонистом TLR4, в основе которых лежит перепрограммирование макрофагов и дендритных клеток в противоопухолевое состояние. Представлены экспериментальные данные, доказывающие целесообразность и эффективность применения агониста TLR4, способного осуществить такое перепрограммирование, в комплексном лечении животных с абсолютно летальной метастатической карциномой.Выводы. 1. Самостоятельное применение TLR4-агониста КПГ для лечения метастатической карциномы не оказывает значительного влияния на скорость роста первичной опухоли, процесс метастазирования и выживаемость мышей-опухоленосителей.2. Применение TLR4-агониста КПГ после хирургической резекции первичной карциномы для лечения абсолютно летальной метастатической болезни имеет высокую эффективность.