|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Роль ферментативной активности в реализации антипролиферативного эффекта L-аспарагиназстатья
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
- Авторы: Покровский В.С., Комарова М.В., Александрова С.С., Покровская М.В., Калишьян М.С., Каршиева С.Ш., Трещалина Е.М.
- Журнал: Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика
- Том: 8
- Номер: 2
- Год издания: 2015
- Первая страница: 120
- Последняя страница: 128
- Аннотация: Актуальность и цели. Начиная с 70-х годов прошлого века и по настоящее время L-аспарагиназы E. coli (EcA) и Erwinia chrysanthemi (ErA) используются в составе схем противоопухолевой химиотерапии острых лимфобластных лейкозов. В последние годы появились сообщения об их эффективности в комбинированной терапии NK/T-клеточных и кожных Т-клеточных лимфом. Цель исследования - изучить взаимосвязь антипролиферативной и ферментативной активности L-аспарагиназ различного происхождения. Методы. Выполнено проспективное исследование ферментативной и антипролиферативной активности in vitro и in vivo ряда новых L-аспарагиназ: Yersinia pseudotuberculosis (YpA), Rhodospirillum rubrum (RrA), Wollinella succinogenes (WsA), Erwinia carotovora (EwA) в сравнении с L-аспарагиназой Escherichia coli (EcA). Для оценки кинетических параметров рассчитывали K m, k cat и V max. С целью анализа цитотоксической активности использовались клеточные линии перевиваемых опухолей человека, а для оценки противоопухолевой активности - мышей-самок линии DBA 2 массой тела 18-24 г с внутрибрюшинно трансплантированным лимфаденозом Фишера L5178Y (3-12-й пассаж) из банка ФГБНУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина». Результаты. Использование L-аспарагиназы II типа (EcA, EwA, YpA и WsA) позволило выявить отчетливую тенденцию: с повышением K m увеличивалась IC 50 (r = 0,66; p = 0,007). В диапазоне разовой дозы 2000-8000 МЕ/кг лучшими по выживаемости и излечению оказались L-аспарагиназы с K m = 0,017 и 0,054 ммоль/л по сравнению с L-аспарагиназами с меньшей ферментативной активностью, что подтверждено соответствующими значениями относительных рисков в регрессионной модели Кокса. По результатам попарного сравнения кривых Каплана-Мейера и метода регрессии Кокса лучший профиль соотношения K m и антипролиферативной активности in vitro и in vivo показала WsА. По сравнению с препаратами L-аспарагиназ с K m = 0,017 ммоль/л (EcA и YpA) у мышей с L5178 WsА риск неизлеченности статистически значимо снижался в 4-6 раз при диапазонах разовой дозы 500-1000 и 2000-8000 МЕ/кг (относительный риск 0,16 и 0,28) соответственно. Заключение. Полученные результаты позволили установить прогностическое значение L-аспарагиназной активности ферментов для проявления достоверной антипролиферативной in vitro и in vivo. В то же время статистический анализ показал, что для отдельных ферментов или дозовых диапазонов этот прогноз не является абсолютным. В частности, для диапазона высоких эффективных доз более 12 000 МЕ/кг такая взаимосвязь может отсутствовать.
- Добавил в систему: Каршиева Саида Шамильевна