Димерные бисбензимидазолы: цитотоксичность и влияние на метилирование ДНК в нормальных и раковых клетках человекастатья
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Информация о цитировании статьи получена из
Web of Science,
Scopus
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 17 января 2018 г.
Аннотация:В раковых клетках наблюдается гиперметилирование промоторных областей генов=супрессоров опухо=
лей. Ингибиторы ДНК=метилтрансфераз вызывают реактивацию этих генов, что позволяет рассматри=
вать ДНК=метилтрансферазы как мишени для противораковой терапии. Ранее нами показано, что ди=
мерные бисбензимидазолы DB(n), различающиеся длиной олигометиленового линкера между двумя
бисбензимидазольными фрагментами (n – число метиленовых групп в линкере), эффективно ингибиру=
ют метилирование ДНК=дуплексов ДНК=метилтрансферазой мыши Dnmt3a. В представленной работе
изучена цитотоксичность некоторых из этих соединений, их способность проникать в клетки и их вли=
яние на метилирование геномной ДНК в эмбриональных фибробластах легкого (Ф=977) и клетках рака
шейки матки (HeLa). Показано, что в диапазоне концентраций 0–60 мкМ только соединение DB(11) ока=
зывает значительное токсическое действие на нормальные клетки, в случае раковых клеток токсический
эффект исследованных DB(n) был незначительным. Интересно, что DB(1) в небольшой степени стимули=
рует пролиферацию HeLa, а DB(3) – пролиферацию Ф=977. Соединения DB(1) и DB(3) проникают в ядра
клеток HeLa и Ф=977 и накапливаются преимущественно в ядрышке и/или в сближенных с ядрышком
участках ядра, а DB(11) не способен проникать в ядра этих клеток. В клетках HeLa при инкубировании с
26=мкМ DB(1) или DB(3) снижается уровень метилирования гена 18S рРНК, который находится в районах
преимущественного накопления DB(1) и DB(3) . Аналогичный эффект вызывает DB(3), в той же концен=
трации, в клетках Ф=977. Однако общий уровень метилирования геномной ДНК в обоих типах клеток оста=
ется без изменений. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности использования со=
единений типа DB(n) для деметилирования некоторых определенных генов, что представляется перспек=
тивным направлением для их разработки как противоопухолевых препаратов.