|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Использование методов биоинформатики и молекулярного моделирования для поиска путей модуляции функциональных свойств ферментовтезисы доклада
- Авторы: Суплатов Д.А., Балдин С.М., Панин Н.К., Швядас В.К.
- Сборник: Acta Naturae. СПЕЦВЫПУСК. Международная научная конференция по биоорганической химии "XII чтения памяти академика Юрия Анатольевича Овчинникова" и VIII Российский симпозиум "Белки и пептиды"
- Тезисы
- Год издания: 2017
- Место издания: Перо Москва, ИБХ РАН, 18-22 сентября 2017
- Первая страница: 121
- Последняя страница: 121
- Аннотация: Поиск путей модуляции функциональных свойств ферментов представляет большой интерес как при создании биокатализаторов, так и при дизайне новых лекарственных средств. Задачу можно решить двумя путями – путем изменения структуры белка, а также в результате взаимодействия фермента с модулирующими молекулами. Использование методов биоинформатики, молекулярного моделирования и компьютерного скрининга позволяет существенно ускорить поиск путей модуляции. До недавнего времени в дизайне лекарств основной интерес представлял поиск конкурентных ингибиторов, способных связываться в активных центрах ферментов и предотвращать взаимодействие с субстратами и кофакторами. В последние годы становится ясным, что в структуре ферментов наряду с весьма хорошо изученными активными центрами имеется множество других участков связывания, функциональная роль которых неизвестна. Это согласуется с обсуждаемой в последнее время идеей о том, что способность к аллостерической регуляции может быть присуща практически всем белкам. В этой связи вызывает большой интерес идентификация и характеристика ранее неизвестных центров связывания в белках, а также выяснение их роли в модуляции функции. Для решения этих задач мы предлагаем использовать методологию, объединяющую возможности биоинформатики и молекулярного моделирования, которая была опробована при поиске путей модуляции активности, селективности и стабильности ферментов разных семейств. Таким образом были идентифицированы вариабельные позиции в структуре ферментов, определяющие разнообразие функциональных свойств, и получены мутантные формы с заменами в этих позициях, что позволило увеличить стабильность и синтетическую активность пенициллинацилазы, расширить субстратную специфичность D-аминопептидазы и придать амидазную активность липазе. Эта методология, примененная для поиска ранее неизвестных участков связывания в структуре глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназ, позволила найти специфические ингибиторы ферментов этого семейства с новым механизмом действия, которые способны селективно подавлять активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий и не ингибировать активность человеческого гомолога. Разрабатываемая методология может быть использована при изучении взаимосвязи структуры и функции, характеристике и ранжировании участков связывания, выявлении аминокислотных остатков, определяющих функциональные свойства ферментов, а также выборе точек для мутации с целью рационального дизайна ферментов с заданными свойствами. Исследования поддержаны Российским научным фондом (грант 15-14-00069)
- Добавил в систему: Швядас Витаутас-Юозапас Каятоно