Дизайн мультитаргетных препаратов для лечения болезни Альцгеймера на основе ингибиторов холинэстераз

Махаева, Г.Ф.; Лущекина, С.В.; Ковалева, Н.В.; Болтнева, Н.П.; Рудакова, Е.В.; Радченко, Е.В.; Палюлин, В.А.; Серков, И.В.; Прошин, А.Н.; Бачурин, С.О.; Richardson, R.J.

Авторы: Махаева Г.Ф., Лущекина С.В., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Радченко Е.В., Палюлин В.А., Серков И.В., Прошин А.Н., Бачурин С.О., Richardson R.J.
Сборник: Сборник научных трудов XXVII Симпозиума «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств»
Тезисы
Год издания: 2021
Место издания: Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича Москва
Первая страница: 42
Аннотация: Современная перспективная стратегия повышения эффективности лечения комплексных мультифакторных заболеваний, к которым относится болезнь Альцгеймера (БА), состоит в создании мультитаргетных препаратов, взаимодействующих с несколькими ответственными за патогенез мишенями. Один из подходов опирается на создание гибридных структур – конъюгатов, содержащих два различных фармакофора, соединенных спейсером. В качестве одного из них часто используют известную молекулу антихолинэстеразного препарата, а в качестве второго вводят фрагменты, придающие конъюгатам нейропротекторные и болезнь-модифицирующие свойства, в частности, антиоксидантные и/или антиагрегантные. Создание ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), связывающихся с каталитическим сайтом фермента и с периферическим анионным сайтом (PAS) и таким образом нарушающих взаимодействие с PAS бета-амилоида и препятствующих его агрегации, является одним из перспективных направлений антиамилоидной стратегии терапии БА.При поиске мультитаргетных препаратов была использована разработанная нами концепция эстеразного профиля – сравнительной оценки ингибиторной активности соединений в отношении нескольких сериновых эстераз: АХЭ (КФ 3.1.1.7) и бутирилхолинэстеразы (КФ 3.1.1.8, БХЭ), ингибирование которых способствует повышению когнитивных функций, а также карбоксилэстеразы (КФ 3.1.1.1, КЭ), ингибирование которой может приводить к нежелательным лекарственным взаимодействиям. В основу программы химических модификаций были положены результаты кинетических исследований синтезированных конъюгатов, результаты молекулярного моделирования их взаимодействия с активными сайтами эстераз, создание библиотек планируемых к синтезу соединений и их виртуальный скрининг, что позволяет оптимизировать соединения с точки зрения максимальной антихолинэстеразной активности и безопасности. Биодоступность и безопасность полученных конъюгатов характеризовали с помощью компьютерной оценки их ADMET-профиля. С использованием концепции эстеразного профиля, дополненной оценкой потенциальной способности соединений блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию -амилоида и их антиоксидантной активности, найдены новые мультифункциональные соединения, эффективно ингибирующие АХЭ и БХЭ. Показана высокая анти-АХЭ и наномолярная активность в отношении БХЭ для конъюгатов 4-амино-2,3-полиметиленхинолинов с производными 1,2,4-тиадиазола, пара-толилсульфонамидом и ди-трет-бутилфенолом (BHT). Конъюгаты с тиадиазолом и особенно с BHT проявляют высокую антиоксидантную активность. Соединения способны блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию бета-амилоида, что подтверждено методами компьютерного моделирования и экспериментально по эффективному вытеснению пропидия из PAS АХЭ, обладают хорошим всасыванием в кишечнике и высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер и не должны вызывать нежелательных лекарственных взаимодействий ввиду очень слабого ингибирования КЭ. Фармакологический профиль конъюгатов в значительной степени определяется структурой спейсера. В рамках данной концепции также исследованы первые производные отечественного антихолинэстеразного препарата амиридина – гибриды с пиперазином и бисамиридины. С использованием квантово-механической оценки pKa конъюгатов и последующего молекулярного докинга показаны пути повышения их антихолинэстеразной и антиагрегационной активности.
Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	ИСТИНА ЦЭМИ РАН
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

ИСТИНА ЦЭМИ РАН

Дизайн мультитаргетных препаратов для лечения болезни Альцгеймера на основе ингибиторов холинэстеразтезисы доклада

Прикрепленные файлы